Bacteria in the gut have a direct line to the brain
With its 100 million neurons, the gut has earned a reputation as the body's "second brain"-corresponding with the real brain to manage things like intestinal muscle activity and enzyme secretions. A growing community of scientists are now seeking to understand how gut neurons interact with their brain counterparts, and how failures in this process may lead to disease.
Now, new research shows that gut bacteria play a direct role in these neuronal communications, determining the pace of intestinal motility. The research, conducted in mice and published in Nature, suggests a remarkable degree of communication between our nervous system and the microbiota. It may also have implications for treating gastrointestinal conditions.
"We describe how microbes can regulate a neuronal circuit that starts in the gut, goes to the brain, and comes back to the gut," says Rockefeller's Daniel Mucida, associate professor and head of the Laboratory of Mucosal Immunology. "Some of the neurons within this circuit are associated with irritable bowel syndrome, so it is possible that dysregulation of this circuit predisposes to IBS."
The work was led by Paul A. Muller, a former graduate student in the Mucida lab.
How microbes control motility
To understand how the central nervous system senses microbes within the intestines, Mucida and his colleagues analyzed gut-connected neurons in mice that lacked microbes entirely, so-called germ-free mice that are raised from birth in an isolated environment, and given only food and water that has been thoroughly sterilized. They found that some gut-connected neurons are more active in the germ-free mice than in controls and express high levels of a gene called cFos, which is a marker for neuronal activity.
This increase in neuronal activity, in turn, causes food to move more slowly than usual through the digestive tract of the mice. When the researchers treated the germ-free mice with a drug that silences these gut neurons, they saw intestinal motility speed up.
It's unclear how the neurons sense the presence of gut microbes, but Mucida and his colleagues found hints that the key may be a set of compounds known as short-chain fatty acids, which are made by gut bacteria. They found that lower levels of these fatty acids within the guts of mice were associated with greater activity of the gut-connected neurons. And when they boosted the animal's gut levels of these compounds, the activity of their gut neurons decreased. Other microbial compounds and gut hormones that change with the microbiota were also found to regulate neuronal activity, suggesting additional players in this circuit.
Neurons in control
Further experiments revealed a conundrum, however. The scientists saw that the particular type of gut-connected neurons activated by the absence of microbes did not extend to the exposed surface of the intestines, suggesting that they cannot sense the fatty acid levels directly.
So Mucida and his colleagues decided to trace the circuit backwards and found a set of brainstem neurons that show increased activity in the germ-free mice. When the researchers manipulated control mice to specifically activate these same neurons, they saw an increase in the activity of the gut neurons and a decrease in intestinal motility.
The researchers continued to work backwards, next focusing their attention on the sensory neurons that send signals from the intestines to the brainstem. Their experiments revealed these sensory neurons extended to the interface of areas of the intestine that are exposed to high-levels of microbial compounds, including fatty acids. They turned off these neurons, to mimic what happens in germ-free mice that lack the fatty acids, or associated gut signals, and observed activated neurons in the brainstem, as well as activation of the gut neurons that control intestinal motility.
"We traced the whole loop and saw that neurons outside the intestines can be controlled by what happens inside the intestines," Mucida says. "It is plausible that the circuit identified here could be involved in additional gut-brain bidirectional interactions, which could influence several intestinal as well as neurological diseases, including IBS and even behavioral abnormalities." 

De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)

Bacteriën in de darmen hebben een directe lijn naar de hersenen
Met zijn 100 miljoen neuronen heeft de darmen een reputatie opgebouwd als het "tweede brein" van het lichaam, dat overeenkomt met het echte brein om zaken als darmspieractiviteit en enzymafscheiding te beheren. Een groeiende gemeenschap van wetenschappers probeert nu te begrijpen hoe darmneuronen omgaan met hun tegenhangers in de hersenen, en hoe mislukkingen in dit proces tot ziekte kunnen leiden.
Nu toont nieuw onderzoek aan dat darmbacteriën een directe rol spelen in deze neuronale communicatie en het tempo van de darmmotiliteit bepalen. Het onderzoek, uitgevoerd bij muizen en gepubliceerd in Nature, suggereert een opmerkelijke mate van communicatie tussen ons zenuwstelsel en de microbiota. Het kan ook gevolgen hebben voor de behandeling van gastro-intestinale aandoeningen.
"We beschrijven hoe microben een neuronaal circuit kunnen reguleren dat begint in de darmen, naar de hersenen gaat en weer terugkomt in de darmen", zegt Daniel Mucida van Rockefeller, universitair hoofddocent en hoofd van het Laboratorium voor Mucosale Immunologie. "Sommige neuronen in dit circuit zijn geassocieerd met het prikkelbare darm syndroom, dus het is mogelijk dat ontregeling van dit circuit vatbaar is voor IBS."
Het werk werd geleid door Paul A. Muller, een voormalige afgestudeerde student in het Mucida-lab.
Hoe microben de beweeglijkheid beheersen
Om te begrijpen hoe het centrale zenuwstelsel microben in de darmen waarneemt, analyseerden Mucida en zijn collega's darm-verbonden neuronen bij muizen die geen microben hadden, zogenaamde kiemvrije muizen die vanaf de geboorte in een geïsoleerde omgeving worden grootgebracht en alleen voedsel kregen. en water dat grondig is gesteriliseerd. Ze ontdekten dat sommige darm-verbonden neuronen actiever zijn in de kiemvrije muizen dan in controles en hoge niveaus van een gen genaamd cFos tot expressie brengen, wat een marker is voor neuronale activiteit.
Deze toename in neuronale activiteit zorgt er op zijn beurt voor dat voedsel langzamer dan normaal door het spijsverteringskanaal van de muizen beweegt. Toen de onderzoekers de kiemvrije muizen behandelden met een medicijn dat deze darmneuronen tot zwijgen bracht, zagen ze de darmmotiliteit versnellen.
Het is onduidelijk hoe de neuronen de aanwezigheid van darmmicroben waarnemen, maar Mucida en zijn collega's vonden aanwijzingen dat de sleutel een reeks verbindingen kan zijn die bekend staan als vetzuren met een korte keten, die worden gemaakt door darmbacteriën. Ze ontdekten dat lagere niveaus van deze vetzuren in de darmen van muizen geassocieerd waren met een grotere activiteit van de darm-verbonden neuronen. En toen ze de darmniveaus van deze verbindingen in het dier verhoogden, nam de activiteit van hun darmneuronen af. Andere microbiële verbindingen en darmhormonen die veranderen met de microbiota bleken ook de neuronale activiteit te reguleren, wat duidt op extra spelers in dit circuit.
Neuronen onder controle
Verdere experimenten brachten echter een raadsel aan het licht. De wetenschappers zagen dat het specifieke type met de darm verbonden neuronen geactiveerd door de afwezigheid van microben zich niet uitstrekten tot het blootgestelde oppervlak van de darmen, wat suggereert dat ze de vetzuurniveaus niet rechtstreeks kunnen waarnemen.
Dus besloten Mucida en zijn collega's om het circuit achterwaarts te volgen en vonden een reeks hersenstamneuronen die verhoogde activiteit vertonen in de kiemvrije muizen. Toen de onderzoekers controlemuizen manipuleerden om specifiek dezelfde neuronen te activeren, zagen ze een toename van de activiteit van de darmneuronen en een afname van de darmmotiliteit.
De onderzoekers bleven achterwaarts werken en richtten hun aandacht vervolgens op de sensorische neuronen die signalen van de darmen naar de hersenstam sturen. Hun experimenten onthulden dat deze sensorische neuronen zich uitstrekten tot het grensvlak van delen van de darm die worden blootgesteld aan hoge niveaus van microbiële verbindingen, waaronder vetzuren. Ze schakelden deze neuronen uit om na te bootsen wat er gebeurt in kiemvrije muizen die de vetzuren missen, of bijbehorende darmsignalen, en observeerden geactiveerde neuronen in de hersenstam, evenals activering van de darmneuronen die de darmmotiliteit regelen.
"We volgden de hele lus en zagen dat neuronen buiten de darmen kunnen worden gecontroleerd door wat er in de darmen gebeurt", zegt Mucida. "Het is aannemelijk dat het hier geïdentificeerde circuit betrokken zou kunnen zijn bij bijkomende bi-directionele interacties tussen de darm en de hersenen, die verschillende intestinale en neurologische aandoeningen zouden kunnen beïnvloeden, waaronder IBS en zelfs gedragsafwijkingen."