Waarom flink bewegen en vasten goed is*
Een studie laat zien dat op celniveau in het lichaam flink bewegen of
vasten een vergelijkbare goede uitwerking heeft op het lichaam. Het vermogen van het lichaam om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden is essentieel om te overleven en hiervoor moet iedere lichaamscel om gezond te blijven in staat zijn om beschadigde, toxische of onnodige eiwitten op te ruimen. Bij flink bewegen of vasten, ook al kortstondig, zorgen een reeks van hormonen dat het ingebouwde eiwitafvoersysteem van de lichaamscellen geactiveerd wordt waardoor defecte, toxische of onnodige eiwitten veel beter opgeruimd kunnen worden.
De studie.
(April 2019)
Vigorous exercise, fasting, hormones improve elimination of toxic, misfolded, unnecessary proteins in mouse and human cells
The body's ability to adapt to changing conditions and shifting physiologic demands is essential to survival. To do so, each cell must be able to dispose of damaged or unnecessary proteins -- a quality-control mechanism critical for cellular performance and for the health of the entire organism.
Now, a study from Harvard Medical School shows that intense exercise, fasting and an array of hormones can activate cells' built-in protein disposal system and enhance their ability to purge defective, toxic or unneeded proteins.
The findings, published in PNAS, reveal a previously unknown mechanism used by the body to rapidly turn on the molecular machinery responsible for junk-protein removal, allowing cells to adapt their protein content to meet new demands. This mechanism, the study shows, is triggered by fluctuations in hormone levels, which signal changes in physiologic conditions.
"Our findings show that the body has a built-in mechanism for cranking up the molecular machinery responsible for waste-protein removal that is so critical for the cells' ability to adapt to new conditions," said Alfred Goldberg, senior author on the study and professor of cell biology in the Blavatnik Institute at Harvard Medical School.
Cellular house cleaning in disease and health
Malfunctions in the cells' protein-disposal machinery can lead to the accumulation of misfolded proteins, which clog up the cell, interfere with its functions and, over time, precipitate the development of diseases, including neurodegenerative conditions such as ALS and Alzheimer's.
The best-studied biochemical system used by cells to remove junk proteins is the ubiquitin-proteasome pathway. It involves the tagging of defective or unneeded proteins with ubiquitin molecules -- a process known as the "kiss of death," which marks proteins for destruction by the cell's protein-disposal unit, known as 26S proteasome.
Past research by Goldberg's lab has shown that this machinery can be activated by pharmacological agents that boost the levels of a molecule known as cAMP, an intracellular messenger, which in turn switches on the enzyme protein kinase A.
The team's previous work has shown that cAMP-stimulating drugs enhance the destruction of defective or toxic proteins, particularly mutant proteins that can lead to neurodegenerative conditions.
The new findings, however, reveal that this quality-control process is continually regulated independent of drugs by shifts in physiological states and corresponding changes in hormones.
Past research, including work from Goldberg's lab, has focused predominantly on reining in overactive protein breakdown -- a state of excessive protein removal that can cause muscle wasting in cancer patients or give rise to several types of muscle atrophy. In fact, a proteasome inhibitor drug that tamps down the activity of the protein-disposal machinery, developed by Goldberg and team, has been widely used for the treatment of multiple myeloma, a common type of blood cancer, marked by abnormal protein accumulation and overworked proteasomes.
The team's latest work, by contrast, is focused on developing therapies that do the exact opposite -- invigorate the cell's protein-disposal machinery when it is too sluggish. These newest findings open the door -- at least conceptually -- to precisely such treatments.
"We believe our findings set the stage for the development of therapies that harness the cells' natural ability to dispose of proteins and thus enhance the removal of toxic proteins that cause disease," said study lead investigator Jordan VerPlank, a postdoctoral research fellow in cell biology in the Blavatnik Institute at Harvard Medical School.
Such treatments, the team said, may not necessarily involve the design of new molecules but instead stimulate the cell's built-in capacity for quality control.
"This is truly a new way of looking at whether we can turn up the cellular vacuum cleaner," Goldberg said. "We thought this would require the development of new types of molecules, but we hadn't truly appreciated that our cells continually activate this process.
"The beauty and the surprise of it is that such new treatments may involve churning a natural endogenous pathway and harnessing the body's preexisting capacity to perform quality control," he added.
That exercise has many salutary effects is already well known, the researchers said, but the new findings also hint at the possibility that exercise and fasting could help reduce the risk of developing conditions associated with the accumulation of misfolded proteins, such as Alzheimer's and Parkinson's. That possibility, however, remains to be explored in subsequent research, the team noted.
In their experiments, the researchers analyzed the effects of exercise on cells obtained from the thigh muscles of four human volunteers before and after vigorous biking. Following exercise, the proteasomes of these cells showed dramatically more molecular marks of enhanced protein degradation, including greater levels of cAMP, the chemical trigger that initiates the cascade that leads to protein degradation inside cells. The same changes were observed in the muscles of anesthetized rats whose hind legs were stimulated to contract repeatedly.
Fasting -- even for brief periods -- produced a similar effect on the cells' protein-breakdown machinery. Fasting increased proteasome activity in the muscle and liver cells of mice deprived of food for 12 hours -- the equivalent of an overnight fast.
In another round of experiments, the researchers exposed the liver cells of mice to glucagon -- the hormone that stimulates the production of glucose as fuel for cells and tissues during periods of food deprivation or whenever blood sugar levels drop down. The researchers observed that glucagon exposure stimulated proteasome activity and enhanced the cells' capacity to destroy misfolded proteins.
Exposure to the fight-or-flight hormone epinephrine produced a similar effect. Epinephrine, or adrenaline in common parlance, is responsible for stimulating the liver and muscle to mobilize energy reserves to boost heart rate and muscle strength during periods of physiologic stress. Liver cells treated with epinephrine showed marked increases in cAMP, as well as enhanced 26S proteasome activity and protein degradation. Epinephrine exposure also boosted proteasome activity -- a marker of protein degradation -- in the working hearts of rats. Similarly, when researchers exposed the kidney cells of mice to vasopressin -- the antidiuretic hormone that helps the body retain water and prevents dehydration -- they observed higher levels of protein degradation as well.
Taken together, these findings demonstrate that the rate of protein degradation can rise and fall swiftly in a variety of tissues in response to shifting conditions and that such changes are mediated by fluctuations in hormone levels. This response was also surprisingly rapid and short-lived, the scientists noted. For example, exposure to the antidiuretic hormone triggered protein breakdown in kidney cells within five minutes and subsided to pre-exposure levels within an hour, the experiments showed.
The findings show that a diverse set of hormones that stimulate the intracellular messenger cAMP appear to share a common mechanism that alters the composition of cells. cAMP-stimulating hormones have long been known to modify gene expression, but this latest research reveals they also play a critical role in cellular "house cleaning" by disposing of proteins that are no longer needed.
A new twist on a classic concept
Even the most mundane of activities -- eating, sleeping, exercise -- require the cells in our body to modulate their composition minute by minute in order to cope with new demands, all in the name of maintaining proper cellular function and averting harm. The new research reveals that some of these protective shifts occur in our cells' protein-disposal system, where misfolded or unneeded proteins are removed promptly and new ones in demand are synthesized swiftly.
The new findings build on observations about the physiologic effects of hormones first made by Harvard Medical School physician Walter Cannon nearly a century ago and elegantly captured in his book The Wisdom of the Body (1932). Some of Cannon's most notable work includes defining the mechanism of action of the hormone epinephrine and its role in the body's fight-or-flight response -- a key survival mechanism marked by a cascade of physiologic changes during times of high stress.
Epinephrine is one of the hormones whose action on the cells' protein-disposal machinery is now illuminated by Goldberg's latest work. In a twist of symbolic coincidence, Goldberg's lab occupies the very space where Cannon made his historic observations on the same hormone a hundred years ago.
"We think ours is truly a neoclassical discovery that builds on findings and observations made right here, in this very building, nearly a century ago," Goldberg said.
Jordan J. S. VerPlank, Sudarsanareddy Lokireddy, Jinghui Zhao, Alfred L. Goldberg. 26S Proteasomes are rapidly activated by diverse hormones and physiological states that raise cAMP and cause Rpn6 phosphorylation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019; 201809254 DOI: 10.1073/pnas.1809254116
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Krachtige lichaamsbeweging, vasten, hormonen verbeteren de eliminatie van toxische, verkeerd gevouwen, onnodige eiwitten in cellen van muizen en mensen
Het vermogen van het lichaam om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden en veranderende fysiologische eisen is essentieel om te overleven. Om dit te doen, moet elke cel in staat zijn om te beschikken over beschadigde of onnodige eiwitten - een mechanisme voor kwaliteitscontrole dat cruciaal is voor de cellulaire prestaties en voor de gezondheid van het hele organisme.
Nu laat een onderzoek van de Harvard Medical School zien dat intensief bewegen, vasten en een reeks hormonen het ingebouwde eiwitafvoersysteem van cellen kunnen activeren en hun vermogen om defecte, toxische of onnodige eiwitten te zuiveren vergroten.
De bevindingen, gepubliceerd in PNAS, onthullen een tot nu toe onbekend mechanisme dat door het lichaam wordt gebruikt om snel de moleculaire machinerie aan te zetten die verantwoordelijk is voor de verwijdering van junk-eiwitten, waardoor cellen hun eiwitgehalte aan nieuwe behoeften kunnen aanpassen. Dit mechanisme, blijkt uit de studie, wordt veroorzaakt door fluctuaties in hormoonniveaus, die veranderingen in fysiologische omstandigheden signaleren.
"Onze bevindingen tonen aan dat het lichaam een ingebouwd mechanisme heeft voor het opzwellen van de moleculaire machinerie die verantwoordelijk is voor afval-eiwitverwijdering, dat zo cruciaal is voor het vermogen van cellen om zich aan nieuwe omstandigheden aan te passen," zei Alfred Goldberg, senior auteur van het onderzoek en hoogleraar celbiologie in het Blavatnik-instituut aan de medische faculteit van Harvard.
Mobiele huisreiniging bij ziekte en gezondheid
Defecten in de eiwitverwijderingsmachines van de cellen kunnen leiden tot de opeenhoping van verkeerd gevouwen eiwitten, die de cel verstoppen, de functies verstoren en na verloop van tijd de ontwikkeling van ziektes versnellen, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen zoals ALS en Alzheimer.
Het best bestudeerde biochemische systeem dat door cellen wordt gebruikt om junk-eiwitten te verwijderen, is de ubiquitine-proteasoomroute. Het gaat om het labelen van defecte of onnodige eiwitten met ubiquitine-moleculen - een proces dat bekend staat als de 'kiss of death', die eiwitten markeert voor vernietiging door de eiwitafzeteenheid van de cel, bekend als 26S-proteasoom.
Onderzoek uit het verleden door het laboratorium van Goldberg heeft aangetoond dat deze machine kan worden geactiveerd door farmacologische middelen die de niveaus van een molecuul versterken dat bekend staat als cAMP, een intracellulaire boodschapper, die op zijn beurt het enzym-proteïne-kinase A inschakelt.
Het vorige werk van het team heeft aangetoond dat cAMP-stimulerende geneesmiddelen de vernietiging van defecte of toxische eiwitten, in het bijzonder mutante eiwitten die kunnen leiden tot neurodegeneratieve aandoeningen, verbeteren.
De nieuwe bevindingen laten echter zien dat dit kwaliteitscontroleproces continu onafhankelijk van geneesmiddelen wordt geregeld door verschuivingen in fysiologische toestanden en overeenkomstige veranderingen in hormonen.
Afgelopen onderzoek, inclusief werk uit het lab van Goldberg, heeft zich voornamelijk gericht op reining in overactieve eiwitafbraak - een toestand van overmatige eiwitverwijdering die spierverspilling bij kankerpatiënten kan veroorzaken of aanleiding kan geven tot verschillende soorten spieratrofie. In feite is een proteasoomremmend medicijn dat de activiteit van de eiwitverwijderingsmachines, ontwikkeld door Goldberg en het team, aantast, op grote schaal gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom, een veel voorkomende vorm van bloedkanker, gekenmerkt door abnormale eiwitophoping en overwerkt proteasomen.
Het nieuwste werk van het team is daarentegen gericht op het ontwikkelen van therapieën die precies het tegenovergestelde doen - het eiwitverwijderingsmechanisme van de cel stimuleren wanneer het te traag is. Deze nieuwste bevindingen openen de deur - althans conceptueel - naar precies zulke behandelingen.
"Wij geloven dat onze bevindingen het stadium bepalen voor de ontwikkeling van therapieën die het natuurlijke vermogen van de cellen om eiwitten af te voeren benutten en zo de verwijdering van toxische eiwitten die ziekte veroorzaken te verbeteren," zei studieleider, Jordan VerPlank, een postdoctoraal onderzoekscollega in cel biologie in het Blavatnik-instituut op de medische faculteit van Harvard.
Dergelijke behandelingen, zei het team, impliceren niet noodzakelijk het ontwerp van nieuwe moleculen, maar stimuleren in plaats daarvan de ingebouwde capaciteit van de cel voor kwaliteitscontrole.
"Dit is echt een nieuwe manier om te kijken of we de mobiele stofzuiger kunnen opdoen", aldus Goldberg. "We dachten dat dit de ontwikkeling van nieuwe soorten moleculen zou vereisen, maar we hadden niet echt op prijs gesteld dat onze cellen dit proces continu activeren.
"De schoonheid en de verrassing van het is dat dergelijke nieuwe behandelingen gepaard kunnen gaan met het karnen van een natuurlijke endogene pad en het benutten van de reeds bestaande capaciteit van het lichaam om kwaliteitscontrole uit te voeren," voegde hij eraan toe.
Die oefening heeft vele heilzame effecten is al bekend, aldus de onderzoekers, maar de nieuwe bevindingen wijzen ook op de mogelijkheid dat oefenen en vasten het risico van het ontwikkelen van aandoeningen geassocieerd met de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten, zoals Alzheimer en Parkinson, kan helpen verminderen. Die mogelijkheid moet echter nog worden onderzocht in vervolgonderzoek, merkte het team op.
In hun experimenten analyseerden de onderzoekers de effecten van lichaamsbeweging op cellen verkregen uit de dijspieren van vier menselijke vrijwilligers vóór en na krachtig fietsen. Na de oefening toonden de proteasomen van deze cellen dramatisch meer moleculaire kenmerken van verbeterde eiwitafbraak, waaronder grotere niveaus van cAMP, de chemische trigger die de cascade initieert die leidt tot eiwitafbraak in cellen. Dezelfde veranderingen werden waargenomen in de spieren van verdoofde ratten waarvan de achterpoten werden gestimuleerd om herhaaldelijk te samentrekken.
Vasten - zelfs voor korte periodes - produceerde een vergelijkbaar effect op de eiwitafbraakapparatuur van de cellen. Vasten verhoogde proteasoomactiviteit in de spier- en levercellen van muizen waaraan gedurende 12 uur voedsel was ontnomen - het equivalent van een nacht vasten.
In een andere ronde van experimenten lieten de onderzoekers de levercellen van muizen zien aan glucagon - het hormoon dat de productie van glucose stimuleert als brandstof voor cellen en weefsels tijdens periodes van voedseldeprivatie of wanneer bloedsuikerspiegels naar beneden vallen. De onderzoekers zagen dat blootstelling aan glucagon de proteasoomactiviteit stimuleerde en het vermogen van de cellen om misgevouwen eiwitten te vernietigen, verbeterde.
Blootstelling aan het vecht-of-vluchthormoon-epinefrine veroorzaakte een soortgelijk effect. Epinefrine, of adrenaline in het gewone spraakgebruik, is verantwoordelijk voor het stimuleren van de lever en spieren om energiereserves te mobiliseren om de hartslag en spierkracht te versterken tijdens perioden van fysiologische stress. Levercellen die waren behandeld met epinefrine vertoonden duidelijke verhogingen van cAMP, evenals verhoogde 26S proteasoomactiviteit en eiwitafbraak. Epinefrine-blootstelling verhoogde ook de proteasoomactiviteit - een marker van eiwitafbraak - in de werkende harten van ratten. Evenzo, toen onderzoekers de niercellen van muizen blootstelden aan vasopressine - het antidiuretisch hormoon dat het lichaam helpt water vast te houden en uitdroging voorkomt - merkten ze ook hogere niveaus van eiwitafbraak.
Samengevat tonen deze bevindingen aan dat de snelheid van proteïnedegradatie snel kan stijgen en dalen in een verscheidenheid van weefsels in reactie op verschuivende condities en dat dergelijke veranderingen worden gemedieerd door fluctuaties in hormoonniveaus. Deze reactie was ook verrassend snel en van korte duur, merkten de wetenschappers op. Blootstelling aan het antidiuretisch hormoon leidde bijvoorbeeld binnen vijf minuten tot afbraak van proteïne in niercellen en binnen een uur zakte het niveau van voor de blootstelling weg, zo toonden de experimenten.
De bevindingen tonen aan dat een diverse reeks hormonen die de intracellulaire boodschapper cAMP stimuleren een gemeenschappelijk mechanisme delen dat de samenstelling van cellen verandert. Van cAMP-stimulerende hormonen is al lang bekend dat ze genexpressie modificeren, maar dit nieuwste onderzoek laat zien dat ze ook een cruciale rol spelen in cellulaire "huisreiniging" door eiwitten weg te gooien die niet langer nodig zijn.
Een nieuwe variant op een klassiek concept
Zelfs de meest alledaagse activiteiten - eten, slapen, bewegen - vereisen dat de cellen in ons lichaam hun samenstelling minuut per minuut moduleren om aan nieuwe eisen te voldoen, allemaal in de naam van het handhaven van de juiste cellulaire functie en het afwenden van schade. Het nieuwe onderzoek laat zien dat sommige van deze beschermende verschuivingen plaatsvinden in het eiwitafvoersysteem van onze cellen, waar verkeerd gevouwen of onnodige eiwitten snel worden verwijderd en nieuwe die snel worden toegevoegd snel worden gesynthetiseerd.
De nieuwe bevindingen bouwen voort op waarnemingen over de fysiologische effecten van hormonen die voor het eerst door de arts van de Harvard Medical School, Walter Cannon, bijna een eeuw geleden werden gemaakt en elegant werden vastgelegd in zijn boek The Wisdom of the Body (1932). Enkele van de meest opmerkelijke werken van Cannon zijn het definiëren van het werkingsmechanisme van het hormoon epinefrine en zijn rol in de vecht-of-vluchtreactie van het lichaam - een belangrijk overlevingsmechanisme gekenmerkt door een cascade van fysiologische veranderingen in tijden van hoge stress.
Epinefrine is een van de hormonen waarvan de werking op de eiwitverwijderingsmachines van de cellen nu wordt verlicht door het nieuwste werk van Goldberg. In een draai van symbolisch toeval, bezet het lab van Goldberg precies de ruimte waar Cannon honderd jaar geleden zijn historische waarnemingen deed op hetzelfde hormoon.
"We denken dat de onze echt een neoklassieke ontdekking is die voortbouwt op bevindingen en waarnemingen die hier precies zijn gemaakt, in dit gebouw, bijna een eeuw geleden", aldus Goldberg.
Jordan J. S. VerPlank, Sudarsanareddy Lokireddy, Jinghui Zhao, Alfred L. Goldberg. 26S Proteasomen worden snel geactiveerd door verschillende hormonen en fysiologische toestanden die cAMP verhogen en Rpn6-fosforylering veroorzaken. Proceedings van de National Academy of Sciences, 2019; 201809254 DOI: 10.1073 / pnas.1809254116