Voedingssupplement bij de ziekte van Huntington*
Uit een kleine studie onder 64 patiënten met de ziekte van Huntington blijkt dat de nutriënt
creatine monohydraat de ziekte kan doen vertragen. Zes maanden lang kreeg de helft van de deelnemers 2x 15 gram
creatine monohydraat als supplement. De meeste konden dit volledige supplement goed verdragen en zo niet dan werd de dosis verlaagd. Op MRI scans werd vastgesteld dat bij de deelnemers met het supplement de snelheid van atrofie in de hersenen duidelijk minder was geworden.
Abstract van de studie.
(Februari 2014)
Huntington disease prevention trial shows creatine safe, slows progression
The first clinical trial of a drug intended to delay the onset of symptoms of Huntington disease (HD) reveals that high-dose treatment with the nutritional supplement creatine was safe and well tolerated by most study participants. In addition, neuroimaging showed a treatment-associated slowing of regional brain atrophy, evidence that creatine might slow the progression of presymptomatic HD. The Massachusetts General Hospital (MGH) study also utilized a novel design that allowed participants -- all of whom were at genetic risk for the neurodegenerative disorder -- to enroll without having to learn whether or not they carried the mutation that causes HD.
"More than 90 percent of those in the United States who know they are at risk for HD because of their family history have abstained from genetic testing, often because they fear discrimination or don't want to face the stress and anxiety of knowing they are destined to develop such a devastating disease," says H. Diana Rosas, MD, of the MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-MIND), lead and corresponding author of the paper that will appear in the March 11 issue of Neurology and has been released online. "Many of these individuals would still like to help find treatments, and this trial design allows them to participate while respecting their autonomy, their right not to know their personal genetic information."
Among the ways that the mutated form of the huntingtin protein damages brain cells is by interfering with cellular energy production, leading to a depletion of ATP, the molecule that powers most biological processes. Known to help restore ATP and maintain cellular energy, creatine is being investigated to treat a number of neurological conditions -- including Parkinson disease, amyotrophic lateral sclerosis and spinal cord injury. Studies in mouse models of HD showed that creatine raises brain ATP levels and protects against neurodegeneration. Previous clinical trials of creatine in symptomatic HD patients have been limited in scale, involved daily doses of 10 grams or less, and did not provide evidence of potential efficacy. Based on the results of a pilot study at MGH that evaluated doses as high as 40 grams, participants in the current study received doses of up to 30 grams daily.
The phase II PRECREST trial enrolled 64 adult participants -- 19 who knew they carried the mutated form of the HD gene and 45 with a 50 percent risk of having inherited the HD mutation. Genetic testing, results of which were made available only to the study statistician and not to study staff or participants, confirmed the genetic status of those who had previously been tested and revealed an additional 26 presymptomatic carriers of the mutated gene, for a total of 47 participants with presymptomatic HD and 17 controls.
For the first 6 months of the trial, participants were randomized into two groups, regardless of gene status. One group received twice-daily oral doses of creatine, up to a maximum of 30 grams per day, the other received placebo. After that first phase, all participants received creatine for an additional 12 months. Participants were assessed at regular study visits for adverse effects, and dosage levels were adjusted, if necessary, to reduce unpleasant side effects. Additional tests -- cognitive assessments, measurement of blood markers and MRI brain scans -- were conducted at the trial's outset, at 6 months and at the end of the study period.
During the first phase of the trial more than three-quarters of those randomized to creatine tolerated a daily dose of 15 grams or more, and more than two -thirds tolerated the full 30-gram dose. Throughout the entire trial, a total of 15 participants -- including several who knew they carried the HD mutation -- discontinued taking creatine because of gastrointestinal discomfort, the taste of the drug, inconvenience, or the stress of being constantly reminded of their HD risk. Other than occasional diarrhea and nausea, few adverse events were associated with creatine.
In participants who carried the HD mutation, the MRI scans taken at the outset of the trial had revealed significant atrophy in regions of the cerebral cortex and basal ganglia known to be affected by the disease. Followup MRI scans at six months showed a slower rate of atrophy in participants taking creatine compared to those on placebo. At the end of the second phase, the rate of brain atrophy had also slowed in presymptomatic participants that started taking creatine after 6 months on placebo.
In addition to suggesting that creatine could slow the progression of HD, these results also imply that neuroimaging may provide a useful biomarker of disease modification in studies of other potential treatments. While participants with the mutation had performed less well than controls on the cognitive tests at the study outset, creatine treatment had no significant effect on those measures, possibly because the tests were not sensitive enough to detect subtle changes that might occur during such a brief time period, the authors note.
"The results of this trial suggest that the prevention or delay of HD symptoms is feasible, that at-risk individuals can participate in clinical trials -- even if they do not want to learn their genetic status -- and that useful biomarkers can be developed to help assess therapeutic benefits," says senior author Steven Hersch, MD, PhD, of MGH-MIND. "In addition, we believe our study design sets an important precedent for other genetic diseases and will help inform discussions of how clinical research can coexist with deep concerns about genetic privacy and patient autonomy."
Journal Reference:
1. H. D. Rosas, G. Doros, S. Gevorkian, K. Malarick, M. Reuter, J.-P. Coutu, T. D. Triggs, P. J. Wilkens, W. Matson, D. H. Salat, S. M. Hersch. PRECREST: A phase II prevention and biomarker trial of creatine in at-risk Huntington disease. Neurology, 2014; DOI: 10.1212/WNL.0000000000000187
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Huntington ziektepreventie proef toont creatine veilig , vertraagt de progressie
De eerste klinische trial van een geneesmiddel bestemd voor de aanvang van de symptomen van de ziekte van Huntington ( HD ) te vertragen blijkt dat behandeling met hoge doses met het voedingssupplement creatine veilig is en goed verdragen door de meeste deelnemers aan de studie was . Daarnaast neuroimaging toonde een therapiegerelateerde vertraging van regionale atrofie van de hersenen , het bewijs dat creatine de progressie van presymptomatische HD zou kunnen vertragen . Het Massachusetts General Hospital ( MGH ) onderzoek ook gebruik gemaakt van een nieuw ontwerp , dat konden de deelnemers - die allen zijn genetisch risico op de neurodegeneratieve aandoening - in te schrijven zonder te hoeven leren of ze droegen de mutatie die HD veroorzaakt.
" Meer dan 90 procent van die in de Verenigde Staten die weten dat ze een verhoogd risico op HD vanwege hun familiegeschiedenis hebben ons onthouden van genetische testen , vaak omdat ze vrezen discriminatie of willen niet de stress en angst van het weten zijn ze geconfronteerd voorbestemd om een dergelijke verwoestende ziekte te ontwikkelen , " zegt H. Diana Rosas , MD , van de MassGeneral Instituut van neurodegeneratieve ziekte (MGH -MIND ) , lood en overeenkomstige auteur van het papier die zal verschijnen in de 11 maart kwestie van Neurologie en is online vrijgegeven . " Veel van deze mensen zouden toch graag helpen behandelingen , en dit proefopzet hen in staat stelt om deel te nemen met inachtneming van hun autonomie , hun recht hun persoonlijke genetische informatie niet te weten . "
Een van de manieren waarop de gemuteerde vorm van het eiwit huntingtin schade hersencellen door te interfereren met cellulaire energie leidt tot een uitputting van ATP , het molecuul dat krachten meeste biologische processen . Bekend om te helpen herstellen ATP en cellulaire energie te behouden , wordt creatine wordt onderzocht om een aantal neurologische aandoeningen - waaronder de ziekte van Parkinson , amyotrofe laterale sclerose en ruggenmergletsel. Studies bij muismodellen van HD bleek dat creatine verhoogt hersenen ATP niveaus en beschermt tegen neurodegeneratie . Eerdere klinische studies van creatine bij symptomatische HD patiënten beperkt in omvang , betrokken dagelijkse doses van 10 gram of minder , en geen bewijs van de potentiële werkzaamheid verschaffen . Op basis van de resultaten van een pilotstudie bij MGH dat doses tot 40 gram geëvalueerd , deelnemers aan het huidige onderzoek kregen doses van maximaal 30 gram per dag .
De fase II PRECREST proef schreef 64 volwassen deelnemers - 19 die wist zij droegen de gemuteerde vorm van de HD- gen en 45 met een 50 procent kans op de HD- mutatie hebben geërfd . Genetische testen resultaten zijn alleen beschikbaar voor de studie statisticus gemaakt en niet personeel of deelnemers aan het onderzoek bevestigde de genetische status die eerder waren getest en bleek een extra 26 presymptomatische dragers van het gemuteerde gen , voor een totaal van 47 deelnemers met presymptomatische HD en 17 controles.
Voor de eerste 6 maanden van de studie werden de deelnemers gerandomiseerd in twee groepen , onafhankelijk van gen -status. Een groep kreeg tweemaal dagelijkse doses creatine , tot een maximum van 30 gram per dag , de andere kregen placebo . Na deze eerste fase kregen alle deelnemers creatine nog eens 12 maanden . De deelnemers werden beoordeeld op regelmatige studiebezoeken voor bijwerkingen , en de dosering niveaus werden aangepast , indien nodig, om vervelende bijwerkingen te verminderen . Aanvullende tests - cognitieve evaluaties , de meting van bloed markers en MRI hersenscans - werden uitgevoerd bij aanvang van de proef , na 6 maanden en aan het einde van de onderzoeksperiode .
Tijdens de eerste fase van de proef meer dan driekwart van die gerandomiseerd naar creatine getolereerd een dagelijkse dosis van 15 gram of meer , en meer dan tweederde getolereerd het volledige 30 - gram dosis. Gedurende het gehele proces , van een totaal van 15 deelnemers - waaronder een aantal die wisten zij droegen de HD mutatie - gestopt met het innemen van creatine omdat maagdarmklachten , de smaak van het geneesmiddel , ongemak, of de stress van voortdurend herinnerd aan hun HD risico . Anders dan af en toe diarree en misselijkheid , werden weinig bijwerkingen geassocieerd met creatine .
In deelnemers die de HD mutation uitgevoerd had MRI scans bij het begin van de proef significante atrofie geopenbaard in gebieden van de cerebrale cortex en de basale ganglia bekend te worden getroffen door de ziekte . Followup MRI-scans op zes maanden toonde een trager tempo van atrofie in deelnemers creatine in vergelijking met die op placebo . Aan het einde van de tweede fase was het percentage hersenenatrophy ook vertraagd presymptomatische deelnemers die begon creatine na 6 maanden placebo .
Daarnaast suggereren dat creatine de progressie van HD kunnen vertragen , deze resultaten ook betekenen dat neuroimaging kan een nuttige biomarker van de ziekte modificatie verstrekken studies van andere mogelijke behandelingen . Terwijl de deelnemers met de mutatie minder goed op de cognitieve tests bij de studie begin had gepresteerd dan controles , creatine behandeling had geen significant effect op deze maatregelen , mogelijk omdat de testen waren niet gevoelig genoeg om subtiele veranderingen die zich kunnen voordoen tijdens zo'n korte tijd op te sporen periode , noteren de auteurs .
" De resultaten van dit onderzoek suggereren dat het voorkomen of vertragen van HD symptomen is haalbaar , dat at-risk individuen kunnen deelnemen aan klinische proeven - zelfs als ze niet willen dat hun genetische status van leren - en dat bruikbare biomarkers kunnen worden ontwikkeld te helpen beoordelen therapeutische voordelen , " zegt senior auteur Steven Hersch , MD , PhD, van MGH - MIND . "Daarnaast geloven wij dat onze onderzoeksopzet zet een belangrijk precedent voor andere genetische ziekten en zal helpen informeren discussies over hoe het klinisch onderzoek kan samengaan met diepe bezorgdheid over genetische privacy en autonomie van de patiënt . "
Reacties: