Hoe maak je antibiotica veiliger*
Al langer is bekend dat langer gebruik van antibiotica bij bacteriële
infecties tot gevaarlijke bijwerkingen kan leiden. Uit een Amerikaanse laboratoriumstudie door de Havard universiteit blijkt nu dat langer gebruik van antibiotica oxidatieve stress veroorzaakt waardoor DNA schade ontstaat en mitochondriën slechter gaan functioneren. Ook zijn door gebruik van antibiotica waarden
glutathion, de belangrijkste natuurlijke antioxidant verlaagd. Het
verhogen van deze waarden glutathion zo blijkt uit de studie zorgt voor duidelijk minder nadelige gevolgen bij het gebruik van antibiotica.
(Juli 2013)
New Insights Into How Antibiotics Damage Human Cells Suggest Novel Strategies For Making Long-Term Antibiotic Use Safer
A team of scientists at the Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University has discovered why long-term treatment with many common antibiotics can cause harmful side effects - and they have uncovered two easy strategies that could help prevent these dangerous responses. They reported the results in the journal Science Translational Medicine.
"Clinical levels of antibiotics can cause oxidative stress that can lead to damage to DNA, proteins and lipids in human cells, but this effect can be alleviated by antioxidants," said Jim Collins, Ph.D., who led the study. Collins, a pioneer of synthetic biology and Core Faculty member at the Wyss Institute, is also the William F. Warren Distinguished Professor at Boston University, where he leads the Center of Synthetic Biology.
Doctors often prescribe antibiotics freely, thinking that they harm bacteria while leaving human tissue unscathed. But over the years reports have piled up about the occasional side effects of various antibiotics, including tendonitis, inner-ear problems and hearing loss, diarrhea, impaired kidney function, and other problems.
Collins suspected these side effects occurred when antibiotics triggered oxidative stress - a condition in which cells produce chemically reactive oxygen molecules that damage the bacteria's DNA and enzymes, as well as the membrane that encloses the cell.
Collins' team had already discovered that antibiotics that kill bacteria do so by triggering oxidative stress in the bacteria. They wondered whether antibiotics caused side effects by triggering oxidative stress in the mitochondria, a bacterium-like organelle that supplies human cells with energy.
Sameer Kalghatgi, Ph.D., a former postdoctoral fellow in Collins' laboratory who is now Senior Plasma Scientist at EP Technologies in Akron, Ohio, and Catherine S. Spina, a M.D./Ph.D. candidate at Boston University and researcher at the Wyss Institute, first tested whether clinical levels of three antibiotics - ciprofloxacin, ampicillin, kanamycin - each cause oxidative stress in cultured human cells. They found that all of these drugs were safe after six hours of treatment, but longer-term treatment of about four days caused the mitochondria to malfunction.
Kalghatgi and Spina then did a series of biochemical tests, which showed that the same three antibiotics damaged the DNA, proteins and lipids of cultured human cells - exactly what one would expect from oxidative stress.
The results mean that "doctors should only prescribe antibiotics when they're called for, and patients should only ask for antibiotics when they have a serious bacterial infection," Collins said.
The team also treated mice with the same three antibiotics in mouse-sized doses similar to what patients receive in the clinic. Long-term treatment with each of the three antibiotics damaged the animal's lipids and caused levels of glutathione, one of the body's natural antioxidants, to fall - another sign of oxidative stress.
To make a difference in the clinic, however, the scientists still needed a way to prevent antibiotic-induced oxidative stress - or a way to remediate it as it was occurring. They found both. They were able to prevent oxidative stress by using a bacteriostatic antibiotic - an antibiotic such as tetracycline that stops bacteria from multiplying but doesn't kill them. They could also ease oxidative stress by mopping up chemically reactive oxygen molecules with an FDA-approved antioxidant called N-acetylcysteine, or NAC, that's already used to help treat children with cystic fibrosis.
The new results come on the heels of two other recent breakthroughs on antibiotic treatment from Collins' group a report in Nature showing that viruses in the gut that infect bacteria harbor genes that confer antibiotic resistance, and another report in Science Translational Medicine showing that silver can boost the effectiveness of many widely used antibiotics.
"Jim and his team are moving at lightning speed toward unlocking the medical mysteries that stand in the way of safe and effective antibiotic treatment," said Don Ingber, M.D., Ph.D., Wyss Institute Founding Director. "Doctors have known for years that antibiotics occasionally cause serious side effects, and Jim's new findings offer not one but two exciting new strategies that could address this long-neglected public health problem."
Next, Collins plans more animal studies to work out the best ways to remediate oxidative stress. But since both bacteriostatic antibiotics and NAC are already FDA-approved, doctors might be using this strategy soon.
"We're interested in seeing if this could be moved toward the clinic," Collins said.
References:
This work was funded by the National Institutes of Health Director's Pioneer Award Program, the Howard Hughes Medical Institute, and the Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University. In addition to Collins, Kalghatgi, and Spina, the research team included James C. Costello, Ph.D., a former postdoctoral fellow on Collins' team who's now an Instructor of Medicine at Harvard Medical School; Ruben Morones-Ramirez, Ph.D., a former postdoctoral fellow on Collins' team who is now a professor at Universidad Autónoma de Nuevo Leon in Mexico; Shimyn Slomovic, Ph.D., a postdoctoral fellow on Collins' team; Anthony Molina, Ph.D., Assistant Professor at Wake Forest School of Medicine; Orian Shirihai, Ph.D., Associate Professor at Boston University School of Medicine, and Marc Liesa, Ph.D., a research associate on Shirihai's team at Boston University School of Medicine.
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Nieuwe inzichten in hoe Antibiotica Schade Menselijke cellen Suggestie Nieuwe strategieën voor het maken van lange-termijn gebruik van antibiotica veiliger
Een team van wetenschappers van de Wyss Instituut voor biologisch geïnspireerde Engineering aan Harvard University heeft ontdekt waarom de behandeling op lange termijn met veel voorkomende antibiotica schadelijke bijwerkingen kan veroorzaken - en ze hebben twee eenvoudige strategieën die kunnen helpen voorkomen dat deze gevaarlijke reacties blootgelegd. Zij heeft de resultaten in het tijdschrift Science Translational Medicine.
"Klinische niveaus van antibiotica kan oxidatieve stress die kan leiden tot schade aan DNA, eiwitten en lipiden in menselijke cellen, maar dit effect kan worden ondervangen door antioxidanten veroorzaken", zegt Jim Collins, Ph.D., die de studie leidde. Collins, een pionier op het gebied van de synthetische biologie en Core Faculteit lid bij de Wyss Institute, is ook de William F. Warren Distinguished Professor aan de Boston University, waar hij leidt het Centrum voor Synthetische Biologie.
Artsen schrijven vaak antibiotica vrij, denken dat ze schadelijk bacteriën terwijl menselijk weefsel ongedeerd. Maar door de jaren rapporten hebben opgestapeld over de occasionele bijwerkingen van verschillende antibiotica, waaronder tendinitis, binnenoor problemen en gehoorverlies, diarree, verminderde nierfunctie, en andere problemen.
Collins verdacht deze neveneffecten die bij antibiotica veroorzaakt oxidatieve stress - een aandoening waarbij cellen chemisch reactieve zuurstofmoleculen beschadigen bacteriën DNA en enzymen, en het membraan dat de cel omsluit.
Collins 'team had al ontdekt dat antibiotica die bacteriën doden doen door triggering oxidatieve stress in de bacteriën. Ze vroegen zich af of antibiotica veroorzaakt bijwerkingen door triggering oxidatieve stress in de mitochondriën, een bacterie-achtige organel dat levert menselijke cellen met energie.
Sameer Kalghatgi, Ph.D., een voormalige postdoc in Collins 'laboratorium die is nu Senior Plasma Scientist bij EP Technologies in Akron, Ohio, en Catherine S. Spina, een MD / Ph.D. kandidaat aan de Boston University en onderzoeker aan de Wyss Institute, eerst getest of klinische niveaus van drie antibiotica - ciprofloxacine, ampicilline, kanamycine - elke oorzaak oxidatieve stress in gekweekte menselijke cellen. Zij vonden dat al deze drugs veilig waren na zes uur van de behandeling, maar op langere termijn behandeling van ongeveer vier dagen veroorzaakt de mitochondriën niet goed functioneert.
Kalghatgi en Spina deed vervolgens een reeks van biochemische tests, waaruit bleek dat het dezelfde drie antibiotica het DNA, eiwitten en lipiden van gekweekte menselijke cellen beschadigd zijn - precies wat men zou verwachten van oxidatieve stress.
De resultaten betekenen dat "artsen alleen antibiotica wanneer ze opgeroepen voor moeten voorschrijven en patiënten alleen vragen om antibiotica als ze een ernstige bacteriële infectie", zei Collins.
Het team behandelde muizen met dezelfde drie antibiotica in muis-sized doses vergelijkbaar met wat patiënten in de kliniek. Langdurige behandeling met elk van de drie antibiotica beschadigd lipiden van het dier en veroorzaakte niveaus van glutathion, een van de natuurlijke antioxidanten, vallen - een teken van oxidatieve stress.
Om een verschil in de kliniek te maken, maar de wetenschappers nog een manier nodig om antibiotica-geïnduceerde oxidatieve stress - of een manier om het saneren zoals voorkwam. Zij vonden beiden. Ze waren in staat om oxidatieve stress te voorkomen door het gebruik van een bacteriostatisch antibioticum - een antibioticum zoals tetracycline dat bacteriën stopt met vermenigvuldigen maar worden ze niet doden. Ze konden ook het gemak van oxidatieve stress door dweilen chemisch reactieve zuurstof moleculen met een FDA-goedgekeurde antioxidant genaamd N-acetylcysteïne of NAC, die al wordt gebruikt om te behandelen kinderen te helpen met cystic fibrosis.
De nieuwe resultaten komen op de hielen van twee andere recente doorbraken op antibiotische behandeling van Collins 'groep een verslag in Nature blijkt dat virussen in de darm die infecteren bacteriën haven genen die antibiotica-resistentie, en een ander rapport in Science Translational Medicine waaruit blijkt dat zilver kan vergroting van de effectiviteit van veel gebruikte antibiotica.
"Jim en zijn team beweegt razendsnel in de richting van het ontsluiten van de medische mysteries die in de weg van de veilige en effectieve behandeling met antibiotica te staan", zegt Don Ingber, MD, Ph.D., Wyss Institute Founding Director. "Artsen weten al jaren dat antibiotica soms ernstige bijwerkingen veroorzaken, en nieuwe bevindingen Jim's bieden niet een maar twee spannende nieuwe strategieën die deze lang verwaarloosde probleem voor de volksgezondheid zou kunnen pakken."
Vervolgens Collins plannen meer dierproeven uit te werken van de beste manieren om oxidatieve stress te saneren. Maar omdat zowel bacteriostatische antibiotica en NAC zijn al door de FDA goedgekeurde, kunnen artsen worden met behulp van deze strategie snel.
"We zijn geïnteresseerd in het zien of dit zou kunnen worden verplaatst naar de kliniek," zei Collins.
Referenties:
Dit werk werd gefinancierd door de National Institutes of Health Director's Pioneer Award Programma, het Howard Hughes Medical Institute, en de Wyss Instituut voor biologisch geïnspireerde Engineering aan de Universiteit van Harvard. Naast Collins, Kalghatgi, en Spina, het onderzoeksteam opgenomen James C. Costello, Ph.D., een voormalige postdoc aan Collins 'team die is nu een instructeur of Medicine aan de Harvard Medical School; Ruben Morones-Ramirez, Ph D., een voormalige postdoc aan Collins 'team die is nu een professor aan de Universidad Autónoma de Nuevo Leon in Mexico; Shimyn Slomovic, Ph.D., een postdoc aan Collins' team; Anthony Molina, Ph.D., assistent professor aan de Wake Forest School of Medicine; Orian Shirihai, Ph.D., associate professor aan de Boston University School of Medicine, en Marc Liesa, Ph.D., een research associate aan het team Shirihai's aan de Boston University School of Medicine.
Wyss Instituut voor biologisch geïnspireerde Engineering aan Harvard
Reacties: