How diabetes can increase cancer risk: DNA damaged by high blood sugar
For years, scientists have been trying to solve a medical mystery: Why do people with type 1 or type 2 diabetes have an increased risk of developing some forms of cancer? Today, researchers report a possible explanation for this double whammy. They found that DNA sustains more damage and gets fixed less often when blood sugar levels are high compared to when blood sugar is at a normal, healthy level, thereby increasing one's cancer risk.
The researchers will present their results at the American Chemical Society (ACS) Fall 2019 National Meeting & Exposition.
"It's been known for a long time that people with diabetes have as much as a 2.5-fold increased risk for certain cancers," says John Termini, Ph.D., who is presenting the work at the meeting. These cancers include ovarian, breast, kidney and others. "As the incidence of diabetes continues to rise, the cancer rate will likely increase, as well."
Scientists have suspected that the elevated cancer risk for diabetics arises from hormonal dysregulation. "In people with type 2 diabetes, their insulin is not effectively carrying glucose into cells," Termini explains. "So the pancreas makes more and more insulin, and they get what's called hyperinsulinemia." In addition to controlling blood glucose levels, the hormone insulin can stimulate cell growth, possibly leading to cancer. Also, most people with type 2 diabetes are overweight, and their excess fat tissue produces higher levels of adipokines than those at a healthy weight. These hormones promote chronic inflammation, which is linked to cancer. "The most common idea is that the increased cancer risk has to do with hormones," Termini says. "That's probably part of it, but there hasn't been a lot of solid evidence."
Termini, who is at City of Hope, a research and treatment center for cancer and diabetes, had a different idea. He wondered if the elevated blood glucose levels seen in diabetes could harm DNA, making the genome unstable, which could lead to cancer. So Termini and colleagues looked for a specific type of damage in the form of chemically modified DNA bases, known as adducts, in tissue culture and rodent models of diabetes. Indeed, they found a DNA adduct, called N2-(1-carboxyethyl)-2'-deoxyguanosine, or CEdG, that occurred more frequently in the diabetic models than in normal cells or mice. What's more, high glucose levels interfered with the cells' process for fixing it. "Exposure to high glucose levels leads to both DNA adducts and the suppression of their repair, which in combination could cause genome instability and cancer," Termini says.
Recently, Termini and colleagues completed a clinical study that measured the levels of CEdG, as well as its counterpart in RNA (CEG), in people with type 2 diabetes. As in mice, people with diabetes had significantly higher levels of both CEdG and CEG than people without the disease.
But the team didn't stop there. They wanted to determine the molecular reasons why the adducts weren't being fixed properly by the cells. They identified two proteins that appear to be involved: the transcription factor HIF1α and the signaling protein mTORC1, which both show less activity in diabetes. HIF1α activates several genes involved in the repair process. "We found that if we stabilize HIF1α in a high-glucose environment, we increase DNA repair and reduce DNA damage," Termini says. "And mTORC1 actually controls HIF1α, so if you stimulate mTORC1, you stimulate HIF1α."
According to Termini, several drugs that stimulate HIF1α or mTORC1 already exist. The researchers plan to see if these drugs decrease cancer risk in diabetic animal models, and if so, they will test them in humans. Termini notes that metformin, a common diabetes medication that helps lower blood glucose levels, also stimulates DNA repair. "We're looking at testing metformin in combination with drugs that specifically stabilize HIF1α or enhance mTORC1 signaling in diabetic animal models," he says. In the meantime, a more immediate way for diabetics to reduce their cancer risk could be better control of their blood sugar. "That sounds like such an easy solution, but it's extremely difficult for most people to maintain glycemic control," Termini says.

De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)

Hoe diabetes het risico op kanker kan verhogen: DNA beschadigd door hoge bloedsuikerspiegel
Jarenlang hebben wetenschappers geprobeerd een medisch mysterie op te lossen: Waarom hebben mensen met diabetes type 1 of type 2 een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker? Vandaag rapporteren onderzoekers een mogelijke verklaring voor deze dubbele whammy. Ze ontdekten dat DNA meer schade oploopt en minder vaak wordt vastgesteld wanneer de bloedsuikerspiegel hoog is in vergelijking met wanneer de bloedsuikerspiegel op een normaal, gezond niveau is, waardoor het risico op kanker toeneemt.
De onderzoekers presenteren hun resultaten tijdens de National Meeting & Exposition van de American Chemical Society (ACS) herfst 2019.
"Het is al lang bekend dat mensen met diabetes tot 2,5 keer zoveel risico lopen op bepaalde vormen van kanker", zegt John Termini, Ph.D., die het werk tijdens de vergadering presenteert. Deze vormen van kanker omvatten eierstok, borst, nier en anderen. "Naarmate de incidentie van diabetes blijft stijgen, zal de kans op kanker waarschijnlijk ook toenemen."
Wetenschappers hebben vermoed dat het verhoogde risico op kanker voor diabetici het gevolg is van hormonale ontregeling. "Bij mensen met diabetes type 2 voert hun insuline niet effectief glucose in cellen", legt Termini uit. "Dus de alvleesklier maakt meer en meer insuline en ze krijgen wat hyperinsulinemie wordt genoemd." Naast het reguleren van de bloedsuikerspiegel, kan het hormoon insuline de celgroei stimuleren, wat mogelijk leidt tot kanker. Ook hebben de meeste mensen met diabetes type 2 overgewicht en produceert hun overtollig vetweefsel hogere niveaus van adipokines dan mensen met een gezond gewicht. Deze hormonen bevorderen chronische ontsteking, die verband houdt met kanker. "Het meest voorkomende idee is dat het verhoogde risico op kanker te maken heeft met hormonen," zegt Termini. "Dat is waarschijnlijk een deel ervan, maar er is niet veel solide bewijsmateriaal."
Termini, werkzaam bij City of Hope, een onderzoeks- en behandelingscentrum voor kanker en diabetes, had een ander idee. Hij vroeg zich af of de verhoogde bloedsuikerspiegel bij diabetes het DNA zou kunnen schaden, waardoor het genoom instabiel zou kunnen worden, wat tot kanker zou kunnen leiden. Dus zochten Termini en collega's naar een specifiek type schade in de vorm van chemisch gemodificeerde DNA-basen, bekend als adducten, in weefselkweek en knaagdiermodellen van diabetes. Ze vonden inderdaad een DNA-adduct, N2- (1-carboxyethyl) -2'-deoxyguanosine of CEdG genaamd, dat vaker voorkwam in de diabetische modellen dan in normale cellen of muizen. Bovendien verstoorden hoge glucosespiegels het proces van de cellen om het te fixeren. "Blootstelling aan hoge glucosewaarden leidt tot zowel DNA-adducten als de onderdrukking van hun herstel, wat in combinatie genoominstabiliteit en kanker kan veroorzaken," zegt Termini.
Onlangs hebben Termini en collega's een klinische studie afgerond die de niveaus van CEdG, evenals zijn tegenhanger in RNA (CEG), gemeten bij mensen met diabetes type 2. Net als bij muizen hadden mensen met diabetes aanzienlijk hogere niveaus van zowel CEdG als CEG dan mensen zonder de ziekte.
Maar het team stopte daar niet. Ze wilden de moleculaire redenen bepalen waarom de adducten niet goed door de cellen werden gefixeerd. Ze identificeerden twee eiwitten die betrokken lijken te zijn: de transcriptiefactor HIF1α en het signaaleiwit mTORC1, die beide minder activiteit vertonen bij diabetes. HIF1a activeert verschillende genen die betrokken zijn bij het reparatieproces. "We ontdekten dat als we HIF1α stabiliseren in een omgeving met veel glucose, we het DNA-herstel verhogen en de DNA-schade verminderen," zegt Termini. "En mTORC1 regelt eigenlijk HIF1α, dus als u mTORC1 stimuleert, stimuleert u HIF1α."
Volgens Termini bestaan er al verschillende medicijnen die HIF1α of mTORC1 stimuleren. De onderzoekers zijn van plan om te zien of deze medicijnen het risico op kanker verlagen in diabetische diermodellen, en zo ja, zullen ze ze testen op mensen. Termini merkt op dat metformine, een veelgebruikt diabetesmedicijn dat helpt bij het verlagen van de bloedsuikerspiegel, ook DNA-herstel stimuleert. "We kijken naar het testen van metformine in combinatie met geneesmiddelen die specifiek HIF1α stabiliseren of mTORC1-signalering verbeteren in diabetische diermodellen," zegt hij. In de tussentijd kan een meer directe manier voor diabetici om hun risico op kanker te verminderen een betere controle van hun bloedsuiker zijn. "Dat klinkt als zo'n eenvoudige oplossing, maar het is voor de meeste mensen extreem moeilijk om de glykemische controle te behouden", zegt Termini.