Exercise and antioxidants: A winning combination for brain health?
An international team of researchers representing several institutions in Japan and the US has published promising findings that may stand to benefit people living with the specter of Alzheimer's and other neurodegenerative diseases, as well as age-related cognitive decline. In their paper published in PNAS, "Leptin in hippocampus mediates benefits of mild exercise by an antioxidant on neurogenesis and memory," Yook and colleagues present results from a series of experiments—murine and in vitro—that elucidate the role of leptin in cognitive function. Leptin is a hormone that is produced in adipose tissue and in the hippocampus, the part of the brain where memory and spatial learning are processed. 
The relationship between exercise and improved cognitive function is well established. Likewise, certain dietary supplements, for example, docasahexaenoic acid (DHA) have also shown promise in improving cognition and in slowing or halting cognitive decline. The effect of both exercise and supplementation with an antioxidant on plasticity and cognitive function within the hippocampus has until now been largely unexplored, however. Previous research has demonstrated that leptin (LEP) in particular is a promising therapeutic target for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's.
Yook and colleagues in their paper sought to answer the particular question of whether mild exercise (ME) combined with the antioxidant supplement astaxanthin (AX) might confer benefit in terms of cognitive function and neuronal plasticity; and whether or not the two interventions—AX and ME together—could have a synergistic effect beyond the additive effects of either treatment administered separately. The investigators "hypothesized that ME-enhanced hippocampal neurogenesis and memory might be further improved with dietary AX via mediation by a neurotrophic factor such as h-LEP [hippocampal leptin]." To test their hypothesis, they conducted a series of experiments on mice and in vitro using human brain cell lines.
The first experiment examined the performance of four groups of wild-type mice on standard tests used to evaluate murine memory and spatial learning. The mice comprised the following groups: sedentary with placebo (SE+PL); mild exercise with placebo (ME+PL); sedentary with astaxanthin (SE+AX); and mild exercise with astaxanthin (ME+AX). The SE+PL group performed the worst while the ME+PL and SE+AX groups both performed better. The best performers were the mice in the ME+AX group, a finding that supports the enhanced effects of both interventions on memory and spatial learning. The test data were further reinforced by cell counts of Ki67-positive cells and BrdU/NeuN cells, both measures of adult hippocampal neurogenesis (AHN) , that showed "a strong additional effect" at work when AX and ME were combined.
To better understand the role of LEP in the changes observed in the mouse brains, the researchers undertook a DNA microarray and gene expression analysis, looking at up- and down-regulated genes in relation to the various groups of mice, and particularly where the genes overlapped between treatment groups. Their results, especially with regard to the antioxidant ABHD3 gene and the LEP gene, confirm the synergistic effect of AX and ME on spatial memory and AHN. 
Importantly, the study authors also found after further analysis that circulating plasma LEP levels remained unchanged among treatment groups, a finding which demonstrates that h-LEP—that is, LEP found in the hippocampus—is the specific target molecule responsible for the improvements demonstrated by combined ME+AX therapy. At the protein level, h-LEP and LEPRa (a LEP receptor), were also correlated with improvements in spatial memory, while the AKT/STAT3 signaling pathways were implicated in these improvements as well.
For the in vitro experiment, the investigators used human neuroblastoma cell lines—cells known to endogenously synthesize LEP—to observe the effect of exposing them directly to varying amounts of AX. They noticed a direct dose-dependent response with regard to expressed LEP, as well as up-regulation in the ABHD3 and LEP genes.
Finally, to establish whether or not LEP is required to achieve the synergistic effect seen with the AX+ME mice, Yook and colleagues repeated their earlier mouse experiment on ob/ob knockout mice, using LEP-deficient animals bred for obesity and diabetes research. They found that LEP deficiency did indeed play a role, as these mice performed poorly relative to the wild-type mice, thus indicating LEP as the crucial component of the AX+ME synergy observed in the prior experiment. 
To further confirm the mediative effect of LEP in the brain, the scientists injected the ob/ob mice with LEP over the course of four weeks, finding that the synergistic effects of AX and ME were restored in these mice. The researchers also observed increased levels of proteins pIGF1R and pP13K in ME+PL and ME+AX groups, independently of whether or not the mice were wild-type or knockout.
The researchers offer further discussion of several details of their study, for example, commenting that "our results of increased LEP and IGF1R support the possibility that the enhancement of AHN and memory function by ME+AX may be due to the interplay of both LEP and IGF1R expression," and also noting a correlation between memory increase and an increase in levels of the hippocampal receptor LEPRa.
While the results shown here in murine models are certainly promising, what might this mean in a clinical context for humans? For one thing, ME (mild exercise) for humans has been characterized in this paper as that which is typical of a yoga or tai chi session, which puts it within reach of many people. Another factor is the ready availability of the relatively inexpensive nutritional supplement astaxanthin. 
Ultimately, the authors conclude "our findings advance the notion that ME combined with a dietary antioxidant such as AX, which induces endogenous h-LEP, may be an effective nonpharmacological strategy for preventing or improving cognitive function and brain health, and for slowing cognitive decline. This strategy may be particularly useful in vulnerable individuals, including the elderly." 

De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)

Oefening en antioxidanten: een winnende combinatie voor de gezondheid van de hersenen?
Een internationaal team van onderzoekers dat verschillende instellingen in Japan en de VS vertegenwoordigt, heeft veelbelovende bevindingen gepubliceerd die mensen die leven met het spook van de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten, evenals leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang, kunnen profiteren. In hun artikel gepubliceerd in PNAS, "Leptine in hippocampus bemiddelt voordelen van milde oefening door een antioxidant op neurogenese en geheugen," presenteren Yook en collega's resultaten van een reeks experimenten - muizen en in vitro - die de rol van leptine in cognitieve functie toelichten . Leptine is een hormoon dat wordt geproduceerd in vetweefsel en in de hippocampus, het deel van de hersenen waar geheugen en ruimtelijk leren worden verwerkt.
De relatie tussen lichaamsbeweging en verbeterde cognitieve functie is goed ingeburgerd. Evenzo hebben bepaalde voedingssupplementen, bijvoorbeeld docasahexaeenzuur (DHA) ook veelbelovend getoond bij het verbeteren van de cognitie en bij het vertragen of stoppen van cognitieve achteruitgang. Het effect van zowel lichaamsbeweging als suppletie met een antioxidant op plasticiteit en cognitieve functie in de hippocampus is tot nu toe echter grotendeels onontgonnen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat met name leptine (LEP) een veelbelovend therapeutisch doelwit is voor neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer.
Yook en collega's probeerden in hun artikel de specifieke vraag te beantwoorden of milde lichaamsbeweging (ME) in combinatie met het antioxidantsupplement astaxanthine (AX) voordelen zou kunnen bieden in termen van cognitieve functie en neuronale plasticiteit; en of de twee interventies - AX en ME samen - een synergetisch effect zouden kunnen hebben dat verder gaat dan de additieve effecten van beide afzonderlijke behandelingen. De onderzoekers "veronderstelden dat ME-versterkte hippocampale neurogenese en geheugen verder verbeterd kunnen worden met voedings-AX via bemiddeling door een neurotrofe factor zoals h-LEP [hippocampale leptine]." Om hun hypothese te testen, voerden ze een reeks experimenten op muizen en in vitro uit met behulp van menselijke hersencellijnen.
Het eerste experiment onderzocht de prestaties van vier groepen wildtype muizen op standaardtests die werden gebruikt om het geheugen van muizen en ruimtelijk leren te evalueren. De muizen omvatten de volgende groepen: sedentair met placebo (SE + PL); milde oefening met placebo (ME + PL); sedentair met astaxanthine (SE + AX); en milde lichaamsbeweging met astaxanthine (ME + AX). De SE + PL-groep presteerde het slechtst, terwijl de ME + PL- en SE + AX-groepen beide beter presteerden. De beste performers waren de muizen in de ME + AX-groep, een bevinding die de verbeterde effecten van beide interventies op geheugen en ruimtelijk leren ondersteunt. De testgegevens werden verder versterkt door celtellingen van Ki67-positieve cellen en BrdU / NeuN-cellen, beide metingen van volwassen hippocampale neurogenese (AHN), die "een sterk aanvullend effect" toonden op het werk wanneer AX en ME werden gecombineerd.
Om de rol van LEP in de waargenomen veranderingen in de muizenhersenen beter te begrijpen, voerden de onderzoekers een DNA-microarray en genexpressieanalyse uit, waarbij ze naar omhoog en omlaag gereguleerde genen in relatie tot de verschillende groepen muizen keken, en in het bijzonder waar de genen overlappend tussen behandelingsgroepen. Hun resultaten, vooral met betrekking tot het antioxidant ABHD3-gen en het LEP-gen, bevestigen het synergetische effect van AX en ME op het ruimtelijk geheugen en AHN.
Belangrijk is ook dat de auteurs van de studie na verdere analyse ontdekten dat circulerende LEP-niveaus in het plasma ongewijzigd bleven tussen behandelingsgroepen, een bevinding die aantoont dat h-LEP - dat wil zeggen LEP gevonden in de hippocampus - het specifieke doelwitmolecuul is dat verantwoordelijk is voor de verbeteringen aangetoond door gecombineerde ME + AX-therapie. Op het eiwitniveau waren h-LEP en LEPRa (een LEP-receptor) ook gecorreleerd met verbeteringen in ruimtelijk geheugen, terwijl de AKT / STAT3-signaleringsroutes ook bij deze verbeteringen betrokken waren.
Voor het in vitro experiment gebruikten de onderzoekers menselijke neuroblastomacellijnen - cellen waarvan bekend is dat ze LEP endogeen synthetiseren - om het effect te observeren door ze direct aan variërende hoeveelheden AX bloot te stellen. Ze merkten een directe dosisafhankelijke respons op met betrekking tot tot expressie gebrachte LEP, evenals opregulatie in de ABHD3- en LEP-genen.
Ten slotte, om vast te stellen of LEP vereist is om het synergetische effect te bereiken dat wordt gezien met de AX + ME muizen, herhaalden Yook en collega's hun eerdere muizenexperiment op ob / ob knock-out muizen, met behulp van LEP-deficiënte dieren gefokt voor onderzoek naar obesitas en diabetes. Ze ontdekten dat LEP-deficiëntie inderdaad een rol speelde, omdat deze muizen slecht presteerden ten opzichte van de wildtype muizen, waardoor LEP werd aangeduid als de cruciale component van de AX + ME-synergie die in het vorige experiment werd waargenomen. Om het mediatieve effect van LEP in de hersenen verder te bevestigen, injecteerden de wetenschappers de ob / ob-muizen met LEP in de loop van vier weken en ontdekten dat de synergetische effecten van AX en ME in deze muizen werden hersteld. De onderzoekers zagen ook verhoogde niveaus van eiwitten pIGF1R en pP13K in ME + PL- en ME + AX-groepen, ongeacht of de muizen wildtype waren of knock-out.
De onderzoekers bieden verdere bespreking van verschillende details van hun onderzoek, bijvoorbeeld door te vermelden dat "onze resultaten van verhoogde LEP en IGF1R de mogelijkheid ondersteunen dat de verbetering van AHN en geheugenfunctie door ME + AX mogelijk te wijten is aan het samenspel van zowel LEP als IGF1R-expressie 'en ook een correlatie tussen geheugentoename en een toename van de niveaus van de hippocampale receptor LEPRa.
Hoewel de hier weergegeven resultaten in muizenmodellen zeker veelbelovend zijn, wat zou dit in een klinische context voor mensen kunnen betekenen? Ten eerste is ME (milde oefening) voor mensen in dit artikel gekenmerkt als dat wat typerend is voor een yoga- of tai chisessie, waardoor het voor veel mensen binnen handbereik komt. Een andere factor is de gemakkelijke beschikbaarheid van het relatief goedkope voedingssupplement astaxanthine.
Uiteindelijk concluderen de auteurs dat 'onze bevindingen het idee bevorderen dat ME in combinatie met een antioxidant in de voeding zoals AX, die endogene h-LEP induceert, een effectieve niet-farmacologische strategie kan zijn voor het voorkomen of verbeteren van de cognitieve functie en de gezondheid van de hersenen, en voor het vertragen van de cognitieve achteruitgang. . Deze strategie kan met name nuttig zijn bij kwetsbare personen, inclusief ouderen. "