Zuurgraad en uitzaaiingen bij kanker*
Het is al lang bekend dat door te weinig zuurstof diep in een kankergezwel de zuurgraad laag is. Nieuw onderzoek laat nu zien dat de oppervlakken van de tumor ook zeer zuur zijn en dat deze zuurgraad tumoren helpt om te kunnen uitzaaien. De studie wees uit dat de zure omgeving tumorcellen helpt eiwitten te produceren waardoor het gezwel agressiever wordt. De onderzoekers toonden ook aan dat ze dit proces bij muizen konden omkeren door de tumoromgeving
minder zuur te maken, dit gebeurde door natriumbicarbonaat aan het drinkwater toe te voegen.
De studie.
(Mei 2019)
Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize
Scientists have long known that tumors have many pockets of high acidity, usually found deep within the tumor where little oxygen is available. However, a new study from MIT researchers has found that tumor surfaces are also highly acidic, and that this acidity helps tumors to become more invasive and metastatic.
The study found that the acidic environment helps tumor cells to produce proteins that make them more aggressive. The researchers also showed that they could reverse this process in mice by making the tumor environment less acidic.
"Our findings reinforce the view that tumor acidification is an important driver of aggressive tumor phenotypes, and it indicates that methods that target this acidity could be of value therapeutically," says Frank Gertler, an MIT professor of biology, a member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, and the senior author of the study.
Former MIT postdoc Nazanin Rohani is the lead author of the study, which appears in the journal Cancer Research.
Mapping acidity
Scientists usually attribute a tumor's high acidity to the lack of oxygen, or hypoxia, that often occurs in tumors because they don't have an adequate blood supply. However, until now, it has been difficult to precisely map tumor acidity and determine whether it overlaps with hypoxic regions.
In this study, the MIT team used a probe called pH (Low) Insertion Peptide (pHLIP), originally developed by researchers at the University of Rhode Island, to map the acidic regions of breast tumors in mice. This peptide is floppy at normal pH but becomes more stable at low, acidic pH. When this happens, the peptide can insert itself into cell membranes. This allows the researchers to determine which cells have been exposed to acidic conditions, by identifying cells that have been tagged with the peptide.
To their surprise, the researchers found that not only were cells in the oxygen-deprived interior of the tumor acidic, there were also acidic regions at the boundary of the tumor and the structural tissue that surrounds it, known as the stroma.
"There was a great deal of tumor tissue that did not have any hallmarks of hypoxia that was quite clearly exposed to acidosis," Gertler says. "We started looking at that, and we realized hypoxia probably wouldn't explain the majority of regions of the tumor that were acidic."
Further investigation revealed that many of the cells at the tumor surface had shifted to a type of cell metabolism known as aerobic glycolysis. This process generates lactic acid as a byproduct, which could account for the high acidity, Gertler says. The researchers also discovered that in these acidic regions, cells had turned on gene expression programs associated with invasion and metastasis. Nearly 3,000 genes showed pH-dependent changes in activity, and close to 300 displayed changes in how the genes are assembled, or spliced.
"Tumor acidosis gives rise to the expression of molecules involved in cell invasion and migration. This reprogramming, which is an intracellular response to a drop in extracellular pH, gives the cancer cells the ability to survive under low-pH conditions and proliferate," Rohani says.
Those activated genes include Mena, which codes for a protein that normally plays a key role in embryonic development. Gertler's lab had previously discovered that in some tumors, Mena is spliced differently, producing an alternative form of the protein known as MenaINV (invasive). This protein helps cells to migrate into blood vessels and spread though the body.
Another key protein that undergoes alternative splicing in acidic conditions is CD44, which also helps tumor cells to become more aggressive and break through the extracellular tissues that normally surround them. This study marks the first time that acidity has been shown to trigger alternative splicing for these two genes.
Reducing acidity
The researchers then decided to study how these genes would respond to decreasing the acidity of the tumor microenvironment. To do that, they added sodium bicarbonate to the mice's drinking water. This treatment reduced tumor acidity and shifted gene expression closer to the normal state. In other studies, sodium bicarbonate has also been shown to reduce metastasis in mouse models.
Sodium bicarbonate would not be a feasible cancer treatment because it is not well-tolerated by humans, but other approaches that lower acidity could be worth exploring, Gertler says. The expression of new alternative splicing genes in response to the acidic microenvironment of the tumor helps cells survive, so this phenomenon could be exploited to reverse those programs and perturb tumor growth and potentially metastasis.
"Other methods that would more focally target acidification could be of great value," he says.
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Zure omgeving triggert genen die helpen bij het uitzaaien van kankercellen
Wetenschappers weten al lang dat tumoren veel zakken met hoge zuurgraad hebben, meestal diep in de tumor gevonden waar weinig zuurstof beschikbaar is. Een nieuw onderzoek van MIT-onderzoekers heeft echter aangetoond dat tumoroppervlakken ook zeer zuur zijn en dat deze zuurgraad tumoren helpt om invasiever en metastatischer te worden.
De studie wees uit dat de zure omgeving tumorcellen helpt eiwitten te produceren die ze agressiever maken. De onderzoekers toonden ook aan dat ze dit proces bij muizen konden omkeren door de tumoromgeving minder zuur te maken.
"Onze bevindingen bevestigen de opvatting dat tumorverzuring een belangrijke aanjager is van agressieve tumorfenotypen en dat methoden die gericht zijn op deze zuurgraad therapeutisch van waarde kunnen zijn", zegt Frank Gertler, hoogleraar biologie van MIT, lid van het Koch Institute van MIT voor integratief kankeronderzoek en de oudste auteur van het onderzoek.
Voormalig MIT-postdoc Nazanin Rohani is de hoofdauteur van de studie, die verschijnt in het tijdschrift Cancer Research.
Zuurgraad in kaart brengen
Wetenschappers schrijven meestal de hoge zuurgraad van een tumor toe aan het gebrek aan zuurstof of hypoxie, dat vaak voorkomt in tumoren omdat ze geen adequate bloedtoevoer hebben. Tot nu toe was het echter moeilijk om tumorzuurgraad precies in kaart te brengen en te bepalen of het overlapt met hypoxische regio's.
In deze studie gebruikte het MIT-team een probe genaamd pH (Low) Insertion Peptide (pHLIP), oorspronkelijk ontwikkeld door onderzoekers van de Universiteit van Rhode Island, om de zure regio's van borsttumoren bij muizen in kaart te brengen. Dit peptide is slap bij normale pH maar wordt stabieler bij lage, zure pH. Wanneer dit gebeurt, kan het peptide zichzelf in celmembranen invoegen. Hierdoor kunnen de onderzoekers bepalen welke cellen zijn blootgesteld aan zure omstandigheden door cellen te identificeren die zijn gelabeld met het peptide.
Tot hun verrassing ontdekten de onderzoekers dat niet alleen cellen in het zuurstofarme interieur van de tumor zurig waren, maar ook zure gebieden aan de grens van de tumor en het structurele weefsel eromheen, dat bekend staat als het stroma.
"Er was veel tumorweefsel zonder hypoxie dat duidelijk werd blootgesteld aan acidose," zegt Gertler. "We begonnen daarnaar te kijken, en we beseften dat hypoxie waarschijnlijk niet de meerderheid van de regio's van de tumor zou verklaren die zuur waren."
Verder onderzoek wees uit dat veel van de cellen aan het oppervlak van de tumor waren verschoven naar een type celmetabolisme dat bekend staat als aërobe glycolyse. Dit proces genereert melkzuur als een bijproduct, wat de hoge zuurgraad kan verklaren, zegt Gertler. De onderzoekers ontdekten ook dat in deze zure regio's cellen genexpressieprogramma's hadden geactiveerd die geassocieerd waren met invasie en metastase. Bijna 3.000 genen vertoonden pH-afhankelijke veranderingen in activiteit en bijna 300 weergegeven veranderingen in hoe de genen worden samengesteld, of gesplitst.
"Tumoracidose geeft aanleiding tot de expressie van moleculen die betrokken zijn bij celinvasie en migratie.Deze herprogrammering, die een intracellulaire reactie is op een daling van de extracellulaire pH, geeft de kankercellen het vermogen om te overleven bij lage pH-omstandigheden en te prolifereren," Rohani zegt.
Die geactiveerde genen omvatten Mena, dat codeert voor een eiwit dat normaal een sleutelrol speelt bij embryonale ontwikkeling. Het laboratorium van Gertler had eerder ontdekt dat Mena in sommige tumoren op verschillende manieren is gesplitst en een alternatieve vorm van het eiwit produceert dat bekend staat als MenaINV (invasief). Dit eiwit helpt cellen om te migreren naar de bloedvaten en zich door het lichaam te verspreiden.
Een ander belangrijk eiwit dat alternatieve splitsing onder zure omstandigheden ondergaat, is CD44, dat tumorcellen ook helpt agressiever te worden en de extracellulaire weefsels die zich normaal omringen te doorbreken. Deze studie markeert de eerste keer dat aangetoond is dat zuurgraad alternatieve splicing veroorzaakt voor deze twee genen.
Zuurgraad verminderen
De onderzoekers besloten vervolgens te bestuderen hoe deze genen zouden reageren op het verminderen van de zuurgraad van de micro-omgeving van de tumor. Om dat te doen, voegden ze natriumbicarbonaat toe aan het drinkwater van de muizen. Deze behandeling verminderde de zuurgraad van de tumor en verschoof de genexpressie dichter bij de normale toestand. In andere studies is aangetoond dat natriumbicarbonaat de metastase in muismodellen vermindert.
Natriumbicarbonaat zou geen haalbare kankerbehandeling zijn omdat het niet goed wordt verdragen door mensen, maar andere benaderingen die de zuurgraad verlagen, zouden de moeite van het onderzoeken waard zijn, zegt Gertler. De expressie van nieuwe alternatieve splicinggenen als reactie op de zure micro-omgeving van de tumor helpt cellen te overleven, dus dit fenomeen zou kunnen worden misbruikt om die programma's om te keren en tumorgroei en mogelijk metastase te verstoren.
"Andere methoden die gerichter gericht zijn op verzuring zouden van grote waarde kunnen zijn," zegt hij.