Flavonoid metabolite helps fight colorectal cancer
Associate professor Jayarama Gunaje, left, and doctoral student Ranjini Sankaranarayanan of the Department of Pharmaceutical Sciences can clearly see the impact 2,4,6-trihydroxybenzoic acid has on artificially created breast cancer cell line that expresses the transporter protein, on the left, compared to the control cells that do not express the transporter protein. 
Eating fruits and vegetables is more important than ever. 
Natural compounds in fruits and vegetables, known as flavonoids, can help prevent colorectal cancer. Though studies conducted during the last 20 years have established this, scientists have struggled to determine how flavonoids are responsible for cancer prevention.
South Dakota State University associate professor Jayarama Gunaje and his team in the Department of Pharmaceutical Sciences have discovered one of the mechanisms through which flavonoids prevent colorectal cancer. They found that 2,4,6-trihydroxybenzoic acid, one of the compounds produced when the body metabolizes or breaks down flavonoids, can inhibit cancer cell growth under specific conditions.
The SDSU researchers are the first to explore the cancer-inhibiting potential of 2,4,6-THBA as a metabolite produced through flavonoid degradation. Their work was published this year in Cancers.
The Colorectal Cancer Alliance estimates more than 135,000 Americans will be diagnosed with colon or rectal cancer and more than 50,000 patients will die from colorectal cancers this year. Furthermore, colorectal cancer rates among those under 50 years of age have increased by more than 50% since 1994, according to the American Cancer Society.
"We have so many drugs to treat cancer, but almost none to prevent it," Gunaje said. "Therefore, demonstrating 2,4,6-THBA as a protective agent against colorectal cancer has immense potential health benefits."
The researchers are now identifying the bacteria responsible for degrading flavonoids. That may then lead to developing probiotics that can help prevent colorectal cancer.
The research project is funded through the SDSU Research and Scholarship Support Fund and the Department of Pharmaceutical Sciences.
Finding natural compounds
While investigating how aspirin decreases colorectal cancer, Gunaje's group documented that 2,4,6-THBA , a derivative of salicylic acid, has the ability to inhibit cancer cell growth. A search for natural sources with this cancer-preventing compound led to focusing on the polyphenolic flavonoids.
"We hypothesized that flavonoids decrease colorectal cancer due to the action of the degraded, or broken down, products rather than the parent compounds. These areas are underexplored," Gunaje said. One of these products is 2,4,6-THBA.
"The metabolite is present in red wine in small amounts," explained doctoral student Ranjini Sankaranarayanan, pointing to a class of flavonoids called anthocyanins, which give color to fruits, such as grapes, blueberries and blackberries.
Flavonoids are relatively stable in the acidic environment of the stomach, but degrade in the intestines, which are more alkaline, she continued. Bacteria living in the colon further degrade these compounds. "This process then exposes the gastrointestinal tract to these compounds in higher concentrations," Gunaje said.
Penetrating cancer cells
Sankaranarayanan confirmed 2,4,6-THBA binds to three enzymes required for cancer cell division. "This may be contributing to cancer prevention," Gunaje said. However, when the researchers treated colon cancer cells with 2,4,6-THBA, it surprisingly had no effect.
Going back to the literature, the researchers found that 2,4,6-THBA needs a transporter protein on the plasma membrane to enter the cell. However, Gunaje pointed out, "cancer cells make the SLC5A8 transporter protein dysfunctional through genetic mutation—it's a protective factor for cancer cells to grow."
The researchers then obtained an artificially created breast cancer cell line that expresses the transporter protein to do further testing. Doctoral student Chaitanya Valiveti performed cell uptake studies that confirmed 2,4,6-THBA was getting inside the cells that express the transporter but had not entered the cells that did not have the transporter protein.
"This proves that the transporter is required—2,4,6-THBA has the ability to inhibit cancer growth if the cell expresses an authentic transporter," Gunaje said. "The mechanism likely targets enzymes involved in cell division thereby inhibiting cancer cell growth," Valiveti explained.
The flavonoid metabolite can help prevent cancer in two ways, Gunaje explained. First, by slowing down the rate of proliferation, 2,4,6-THBA gives T cells and natural killer cells that police the body a greater opportunity to destroy the cancer cells. Second, when a normal cell contains damaged DNA, mutations can occur. The slowdown in cell proliferation provides time for the cells to repair their DNA, thereby preventing the accumulation of mutations.
"Cancer is not going away, so we need to find ways to prevent it. That is why we are excited about the discovery of 2,4,6-THBA as an inhibitor of cancer cell growth," Gunaje said. 

De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)

Flavonoïde metaboliet helpt darmkanker te bestrijden
Universitair hoofddocent Jayarama Gunaje, links, en doctoraatsstudent Ranjini Sankaranarayanan van de afdeling Farmaceutische Wetenschappen kunnen duidelijk de impact zien van 2,4,6-trihydroxybenzoëzuur op kunstmatig gecreëerde borstkankercellijn die het transporteiwit aan de linkerkant tot expressie brengt, vergeleken naar de controlecellen die het transporteiwit niet tot expressie brengen. 
Het eten van groenten en fruit is belangrijker dan ooit.
Natuurlijke verbindingen in groenten en fruit, bekend als flavonoïden, kunnen darmkanker helpen voorkomen. Hoewel studies die de afgelopen 20 jaar zijn uitgevoerd dit hebben aangetoond, hebben wetenschappers moeite gehad om te bepalen hoe flavonoïden verantwoordelijk zijn voor kankerpreventie.
South Dakota State University universitair hoofddocent Jayarama Gunaje en zijn team bij de afdeling Farmaceutische Wetenschappen hebben een van de mechanismen ontdekt waarmee flavonoïden colorectale kanker voorkomen. Ze ontdekten dat 2,4,6-trihydroxybenzoëzuur, een van de verbindingen die wordt geproduceerd wanneer het lichaam flavonoïden metaboliseert of afbreekt, de groei van kankercellen onder specifieke omstandigheden kan remmen.
De SDSU-onderzoekers zijn de eersten die het kankerremmende potentieel van 2,4,6-THBA als metaboliet onderzoeken die wordt geproduceerd door afbraak van flavonoïden. Hun werk is dit jaar gepubliceerd in Cancers.
De Colorectal Cancer Alliance schat dat meer dan 135.000 Amerikanen zullen worden gediagnosticeerd met darm- of endeldarmkanker en dit jaar zullen meer dan 50.000 patiënten sterven aan colorectale kanker. Bovendien zijn de percentages van colorectale kanker bij mensen onder de 50 jaar sinds 1994 met meer dan 50% gestegen, volgens de American Cancer Society.
'We hebben zoveel medicijnen om kanker te behandelen, maar bijna geen om het te voorkomen', zei Gunaje. "Daarom heeft het aantonen van 2,4,6-THBA als beschermend middel tegen darmkanker enorme potentiële gezondheidsvoordelen."
De onderzoekers identificeren nu de bacteriën die verantwoordelijk zijn voor het afbreken van flavonoïden. Dat kan dan leiden tot het ontwikkelen van probiotica die colorectale kanker kunnen helpen voorkomen.
Het onderzoeksproject wordt gefinancierd via het SDSU Research and Scholarship Support Fund en de afdeling Farmaceutische Wetenschappen.
Natuurlijke verbindingen vinden
Terwijl Gunaje onderzocht hoe aspirine dikkedarmkanker vermindert, documenteerde hij dat 2,4,6-THBA, een derivaat van salicylzuur, het vermogen heeft om de groei van kankercellen te remmen. Een zoektocht naar natuurlijke bronnen met deze kankerremmende stof leidde tot focus op de polyfenolische flavonoïden.
"We veronderstelden dat flavonoïden colorectale kanker verminderen als gevolg van de werking van de afgebroken of afgebroken producten in plaats van de oorspronkelijke verbindingen. Deze gebieden zijn onvoldoende onderzocht", zei Gunaje. Een van deze producten is 2,4,6-THBA.
"De metaboliet is in kleine hoeveelheden aanwezig in rode wijn", legt doctoraatsstudent Ranjini Sankaranarayanan uit, wijzend op een klasse van flavonoïden, anthocyanen genaamd, die fruit kleur geven, zoals druiven, bosbessen en bramen.
Flavonoïden zijn relatief stabiel in de zure omgeving van de maag, maar worden afgebroken in de darmen, die alkalischer zijn, vervolgde ze. Bacteriën die in de dikke darm leven, breken deze verbindingen verder af. "Dit proces stelt vervolgens het maag-darmkanaal in hogere concentraties bloot aan deze verbindingen", zei Gunaje.
Doordringende kankercellen
Sankaranarayanan bevestigde dat 2,4,6-THBA bindt aan drie enzymen die nodig zijn voor de celdeling van kanker. 'Dit kan bijdragen aan de preventie van kanker', zei Gunaje. Toen de onderzoekers echter darmkankercellen behandelden met 2,4,6-THBA, had dat verrassend genoeg geen effect.
Teruggaand naar de literatuur ontdekten de onderzoekers dat 2,4,6-THBA een transporteiwit op het plasmamembraan nodig heeft om de cel binnen te komen. Gunaje wees er echter op: "kankercellen maken het SLC5A8-transporteiwit disfunctioneel door genetische mutatie - het is een beschermende factor voor kankercellen om te groeien."
De onderzoekers verkregen vervolgens een kunstmatig gecreëerde borstkankercellijn die het transporteiwit tot expressie brengt om verder te testen. Promovendus Chaitanya Valiveti voerde celopnamestudies uit die bevestigden dat 2,4,6-THBA de cellen binnenkwam die de transporter tot expressie brengen, maar niet de cellen waren binnengekomen die het transporteiwit niet hadden.
'Dit bewijst dat de transporter nodig is - 2,4,6-THBA kan de groei van kanker remmen als de cel een authentieke transporter tot expressie brengt', zei Gunaje. "Het mechanisme is waarschijnlijk gericht op enzymen die betrokken zijn bij celdeling, waardoor de groei van kankercellen wordt geremd", legt Valiveti uit.De flavonoïde metaboliet kan kanker op twee manieren helpen voorkomen, legde Gunaje uit. Ten eerste, door de proliferatiesnelheid te vertragen, geeft 2,4,6-THBA T-cellen en natuurlijke killercellen die het lichaam een grotere kans geven om de kankercellen te vernietigen. Ten tweede kunnen mutaties optreden wanneer een normale cel beschadigd DNA bevat. De vertraging van de celproliferatie geeft de cellen tijd om hun DNA te herstellen, waardoor de accumulatie van mutaties wordt voorkomen.
"Kanker verdwijnt niet, dus we moeten manieren vinden om dit te voorkomen. Daarom zijn we enthousiast over de ontdekking van 2,4,6-THBA als remmer van de groei van kankercellen," zei Gunaje.