Darmkanker en vitamine A*
Darmkanker blijkt vaak resistent te zijn tegen behandeling, waardoor de ziekte terugkomt of tot uitzaaiingen leidt. Een van de redenen is dat de kankerstamcellen de activiteit van het proteïne HOXA5 afremmen waardoor de stamcellen kunnen groeien en uitzaaien. Zwitserse wetenschappers hebben nu in het laboratorium vastgesteld dat
vitamine A het proteïne HOXA5 weer kan activeren waardoor kankerstamcellen uitgeschakeld worden en uitzaaiingen gestopt worden. Proeven bij dieren lieten vergelijkbare resultaten zien.
De studie.
(Februari 2016)
Treating colon cancer with vitamin A
A leading cause of cancer deaths worldwide, colon cancer is famously resistant to treatment. There are many reasons for this, but one has to do with a group of persisting cancer cells in the colon that cause relapses. Conventional therapies against them are mostly ineffective. EPFL scientists have now identified a biological mechanism that can be exploited to counteract colon cancer relapses. The approach activates a protein that is lost in the persisting cancer cells. The researchers were able to reactivate it using vitamin A, thus eliminating the cancer cells and preventing metastasis. The study is published in Cancer Cell, and introduces a new way to treat colon cancer.
When a colon-cancer patient receives treatment, e.g. chemotherapy, most of the cancer cells die off. But the genetic mutations that caused the cancer in the first place can survive in a specific group of cells of the colon. These are actually stem cells, meaning that they are premature cells waiting to grow into full-blown, normal cells of the colon. After cancer treatment ends, the surviving stem cells, still containing the cancerous mutations, can reappear and cause a relapse.
The lab of Joerg Huelsken at EPFL studied how differentiated colon cells come from stem cells in the gut. Using an array of different techniques, the team looked at cells, mouse models and samples from human patients.
Proteins and signaling pathways
The study focused on a protein called HOXA5, which belongs to a family of proteins that regulate the development of the fetus. These proteins are made during early development and work together to make sure that every tissue is correctly identified and that the fetus's body and limbs are patterned properly. In the adult body, proteins like HOXA5 regulate the body's stem cells to maintain both the identity and function of different tissues. Huelsken's team found that in the gut, HOXA5 plays a major role in restricting the number of stem cells, as well as the cells that make them.
Like all proteins, HOXA5 originates from a specific gene. The study showed that the cancerous stem cells of the colon use a biological mechanism that blocks it. This mechanism is called a "signaling pathway" because it involves a domino of molecules, each activating the next one down the line. The purpose of a signaling pathway is to transmit biological information from one part of the cell to another, e.g. from the outer membrane all the way to the nucleus. By blocking the HOXA5 gene, the cancerous stem cells of the colon can grow uncontrollably and spread, causing relapses and metastasis.
Retinoids: a way to fight back
The researchers looked for ways to reverse the blocking of HOXA5. The answer came from vitamin A. This small chemical structure is called a retinoid, and it has been known to induce differentiation of stem cells in the skin. The EPFL scientists found that retinoids can re-activate HOXA5. In mice that had colon cancer, the treatment with retinoids blocked tumor progression and normalized the tissue. By turning the gene for HOXA5 back on, this treatment eliminated cancer stem cells and prevented metastasis in the live animals. The researchers got similar results with samples from actual patients.
The new study suggests that patients that may profit from this well-tolerated treatment can be identified based on their expression pattern for the HOXA5 gene. Retinoid differentiation therapy could be significantly effective against colon cancer, not only for treatment of existing disease but also as a preventive measure in high-risk patients.
Reference:
1. Paloma Ordóñez-Morán, Caroline Dafflon, Masamichi Imajo, Eisuke Nishida, Joerg Huelsken. HOXA5 Counteracts Stem Cell Traits by Inhibiting Wnt Signaling in Colorectal Cancer. Cancer Cell, 2015; 28 (6): 815 DOI: 10.1016/j.ccell.2015.11.001
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
De behandeling van darmkanker met vitamine A
Een belangrijke oorzaak van kanker sterfgevallen wereldwijd, darmkanker is beroemd resistent zijn tegen behandeling. Er zijn vele redenen voor, maar men te maken met een groep persisterende kanker cellen in de dikke darm die hervallen veroorzaken. Conventionele therapieën tegen hen zijn meestal niet effectief. EPFL wetenschappers hebben nu geïdentificeerd een biologisch mechanisme dat kan worden benut om darmkanker terugval tegen te gaan. De benadering activeert een eiwit dat verloren gaat in de aanhoudende kankercellen. De onderzoekers waren in staat om opnieuw te activeren met behulp van vitamine A, zodat het niet langer de kankercellen en het voorkomen van metastase. De studie is gepubliceerd in Cancer Cell, en introduceert een nieuwe manier voor de behandeling van darmkanker.
Wanneer een colon-kankerpatiënt krijgt de behandeling, bv chemotherapie meeste kankercellen afsterven. Maar de genetische mutaties die de kanker veroorzaakt in de eerste plaats kan overleven in een specifieke groep van cellen van de dikke darm. Deze zijn eigenlijk stamcellen, waardoor ze voortijdig cellen klaar te groeien tot volwaardige normale cellen van de dikke darm. Na de behandeling van kanker eindigt, de overlevende stamcellen, nog steeds met de kankercellen mutaties, kunnen verschijnen en leiden tot een terugval.
Het lab van Joerg Huelsken at EPFL onderzocht hoe gedifferentieerde dikke darm cellen afkomstig zijn uit stamcellen in de darm. Met behulp van een scala van verschillende technieken, het team gekeken naar de cellen, muismodellen en monsters van menselijke patiënten.
Eiwitten en signaalwegen
Het onderzoek richtte zich op een eiwit genaamd HOXA5, dat behoort tot een familie van eiwitten die de ontwikkeling van de foetus te regelen. Deze eiwitten zijn gemaakt tijdens de vroege ontwikkeling en werken samen om ervoor te zorgen dat elk weefsel wordt correct geïdentificeerd en dat de foetus het lichaam en ledematen op de juiste patroon. In het volwassen lichaam, eiwitten zoals HOXA5 reguleren stamcellen van het lichaam om zowel de identiteit en functie van verschillende weefsels te handhaven. Huelsken het team vinden dat in de darm, HOXA5 speelt een belangrijke rol in het aantal stamcellen, en de cellen die hen beperkt.
Zoals alle eiwitten, HOXA5 afkomstig is van een specifiek gen. De studie toonde aan dat de kankerachtige stamcellen van de dubbele punt een biologisch mechanisme dat blokkeert. Dit mechanisme wordt een "signaleringsroute" omdat het gaat om een domino van moleculen, die elk het activeren van de volgende langs de lijn. Het doel van een signaalroute is aan biologische informatie van het ene deel van de cel naar de andere, bijvoorbeeld verzenden van het buitenmembraan tot aan de kern. Door het blokkeren van de HOXA5 gen, kan de kankerachtige stamcellen van de colon ongecontroleerd groeien en verspreiden, waardoor terugval en metastase.
Retinoïden: een manier om terug te vechten
De onderzoekers gekeken naar manieren om de blokkering van HOXA5 keren. Het antwoord kwam van vitamine A. Deze kleine chemische samenstelling een retinoïde genoemd, en het is bekend om differentiatie van stamcellen induceren in de huid. De EPFL wetenschappers vinden dat retinoïden kan opnieuw activeren HOXA5. In muizen die darmkanker had de behandeling met retinoïden geblokkeerd tumorprogressie en genormaliseerd het weefsel. Door het draaien van het gen voor HOXA5 terug op deze behandeling geëlimineerd kanker stamcellen en voorkwam metastase in de levende dieren. De onderzoekers lieten vergelijkbare resultaten met monsters van werkelijke patiënten.
De nieuwe studie suggereert dat patiënten die kunnen profiteren goed verdragen behandeling kan worden geïdentificeerd op basis van hun expressie patroon voor de HOXA5 gen. Retinoïde differentiatietherapie kunnen aanmerkelijk effectief tegen darmkanker, niet alleen voor behandeling van bestaande ziekte, maar ook als een preventieve maatregel risicopatiënten.
Reacties: