Vitamine C en darmkanker*
Een studie, weliswaar nog in het laboratorium en met muizen laat zien hoe hoge doseringen
vitamine C darmkankercellen kunnen doden. Een deel van de ingenomen vitamine C wordt het zuurstof rijke bloed geoxideerd tot dehydroascorbinezuur (DHA) en dit DHA kan in tegenstelling tot vitamine C makkelijk net als glucose door het membraan-eiwit (GLUT1) opgenomen worden in lichaamscellen. In de lichaamscellen wordt dit DHA weer door natuurlijke antioxidanten als glutathion en katalase weer omgezet naar ascorbinezuur (vitamine C). Kankercellen hebben veel glucose nodig voor hen snelle groei, wat al zorgt voor meer vorming van vrije radicalen en bij veel vitamine C komt ook veel DHA in de kankercellen wat leidt tot een zodanig tekort aan antioxidanten in de kankercellen dat dat deze daardoor doodgaan. Darmkankercellen met KRAS en BRAF genmutaties, ongeveer de helft van
darmkankerpatiënten hebben deze mutaties, produceren nog meer vrije radicalen zodat extra
vitamine C bij hen nog beter kan werken.
De studie.
(November 2015)
Vitamin C halts growth of aggressive forms of colorectal cancer in preclinical study
Model of a vitamin C molecule. Black is carbon, red is oxygen, and white is hydrogen. Credit: Public Domain
High levels of vitamin C kill certain kinds of colorectal cancers in cell cultures and mice, according to a new study from Weill Cornell Medicine investigators. The findings suggest that scientists could one day harness vitamin C to develop targeted treatments.
Colorectal cancer is the third most-common cancer diagnosed in the United States, with about 93,090 new cases each year. Around half of those cases harbor mutations in the KRAS and BRAF genes; these forms of the disease are more aggressive and don't respond well to current therapies or chemotherapy.
In a study, published in Science, a team of researchers from Weill Cornell Medicine, Cold Spring Harbor Laboratory, Tufts Medical Center, Harvard Medical School and The Johns Hopkins Kimmel Cancer Center found that high doses of vitamin C—roughly equivalent to the levels found in 300 oranges—impaired the growth of KRAS mutant and BRAF mutant colorectal tumors in cultured cells and mice. The findings could lead to the development of new treatments and provide critical insights into who would most benefit from them.
"Our findings provide a mechanistic rationale for exploring the therapeutic use of vitamin C to treat colorectal cancers that carry KRAS or BRAF mutations," said senior author Dr. Lewis Cantley, the Meyer Director of the Sandra and Edward Meyer Cancer Center and the Margaret and Herman Sokol Professor in Oncology Research at Weill Cornell Medicine.
The conventional wisdom is that vitamin C improves health in part because it can act as an antioxidant, preventing or delaying some types of cell damage. However, Dr. Cantley and his colleagues discovered that the opposite was true in regards to high-dose vitamin C's therapeutic effects for the KRAS and BRAF forms of colorectal cancer—they occur as a result of inducing oxidation in these cancer cells.
In an oxygen-rich environment such as human arteries, a fraction of vitamin C, also called ascorbic acid, becomes oxidized and is transformed into a new compound called dehydroascorbic acid (DHA). Scientists have known for some time that a specific membrane protein, known as glucose transporter GLUT1, enables both glucose and DHA to enter cells—an activity not afforded to ascorbic acid. But it was less clear what DHA does once inside the cells.
In the study, investigators show that DHA acts like a Trojan horse. Once inside, natural antioxidants inside the cancer cell attempt to convert the DHA back to ascorbic acid; in the process, these antioxidants are depleted and the cell dies from oxidative stress.
"While many normal cells also express GLUT1, KRAS-mutant and BRAF-mutant cancer cells typically have much higher levels since they require a high rate of glucose uptake in order to survive and grow," Dr. Cantley said. "Also, KRAS and BRAF mutant cells produce more reactive oxygen species than normal cells and therefore need more antioxidants in order to survive. This combination of characteristics makes these cancer cells far more vulnerable to DHA than normal cells or other types of cancer cells."
Although Dr. Cantley cautioned that these results need to be evaluated in the setting of a human clinical trial, the pre-clinical findings may offer a promising new treatment strategy for the KRAS or BRAF forms of the disease, perhaps as part of a combination therapy. The investigators say their study could lead to the development of new biomarkers that could help physicians determine who would most benefit from treatment. These insights may also have implications for other hard-to-treat cancers that express high levels of GLUT1 transporter, such as renal cell carcinoma, bladder cancer and pancreatic cancer.
Vitamin C has multiple effects on cellular functions in addition to its anti- or pro-oxidant functions, so it will be important to study the effects of high-dose vitamin C on normal and immune cells, said lead author Dr. Jihye Yun, a postdoctoral fellow in Dr. Cantley's lab.
"Further study is definitely needed to expand our understanding of these processes. But now that we know the mechanisms, we can utilize the knowledge wisely to get the desired effects," she said.
"This is not a therapy that you would want to wander into blindly without knowledge of what is going on in your tumor," Dr. Cantley added.
Dosing recommendations also need to be determined. Therapeutic benefit would likely require intravenous injections, as oral doses are not absorbed efficiently in the intestine to achieve the high serum concentration of vitamin C needed to cause toxicity to these cancer cells. Recent phase I clinical trials conducted on humans to test toxicity have shown that intravenous infusion of vitamin C at doses that converted to similar levels of serum as the Cantley mice trials had good safety profiles.
"Our hope is that our study will inspire the scientific community to take a fresh look at this safe and inexpensive natural molecule and stimulate both basic and clinical research regarding vitamin C as a cancer therapy," Dr. Yun said.
More information: Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH, Science 2015: 619. DOI: 10.1126/science.aaa5004
Provided by Weill Cornell Medical College
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Vitamine C stopt groei van agressieve vormen van darmkanker in preklinische studie
Model van een vitamine C molecuul. Zwarte koolstof, rood is zuurstof, en wit waterstof. Credit: Public Domain
Hoge niveaus van vitamine C te doden bepaalde vormen van colorectale kanker in celculturen en muizen, volgens een nieuwe studie van Weill Cornell Medicine onderzoekers. De bevindingen suggereren dat wetenschappers op een dag harnas vitamine C om gerichte behandelingen te ontwikkelen.
Colorectale kanker is de derde meest voorkomende kanker gediagnosticeerd in de Verenigde Staten, met ongeveer 93090 nieuwe gevallen per jaar. Ongeveer de helft van die gevallen haven mutaties in het KRAS en BRAF genen; deze vormen van de ziekte zijn agressiever en niet goed reageren op de huidige therapie of chemotherapie.
In een studie, gepubliceerd in Science, een team van onderzoekers van Weill Cornell Medicine, Cold Spring Harbor Laboratory, Tufts Medical Center, de Harvard Medical School en de Johns Hopkins Kimmel Cancer Center gevonden dat hoge doses vitamine C-ruwweg gelijk aan de niveaus gevonden in 300 sinaasappels-verminderde de groei van KRAS mutant en BRAF-mutant colorectale tumoren in gekweekte cellen en muizen. De bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen en een kritische inzichten die het meest baat zouden van hen.
"Onze bevindingen bieden een mechanistische reden voor het verkennen van het therapeutisch gebruik van vitamine C aan colorectale kanker die KRAS of BRAF-mutaties dragen behandelen," zei senior auteur Dr Lewis Cantley, de Meyer directeur van Sandra en Edward Meyer Cancer Center en de Margaret en Herman Sokol hoogleraar Oncologie Onderzoek in het Weill Cornell Medicine.
De conventionele wijsheid is dat vitamine C verbetert de gezondheid deels omdat het kan fungeren als een antioxidant, voorkomen of vertragen van bepaalde vormen van celbeschadiging. Echter, Dr. Cantley en zijn medewerkers ontdekten dat het tegenovergestelde geldt met betrekking tot hoge doses vitamine C's therapeutische effecten voor KRAS en BRAF vormen van colorectale kanker-zij optreden als gevolg induceren oxidatie in deze kankercellen.
In een zuurstofrijke omgeving zoals menselijke slagaders, een fractie van vitamine C, ook wel ascorbinezuur, geoxideerd en omgezet in een nieuwe samenstelling genoemd dehydroascorbinezuur (DHA). Wetenschappers hebben al enige tijd bekend dat een bepaald membraaneiwit, bekend als glucose transporter GLUT1, zodat zowel glucose en DHA-cellen een activiteit geboden ascorbinezuur voeren. Maar het was minder duidelijk wat DHA doet eenmaal binnen de cellen.
In de studie, onderzoekers tonen aan dat DHA werkt als een paard van Troje. Eenmaal binnen, natuurlijke antioxidanten in de kankercel poging om de DHA terug te zetten naar ascorbinezuur; in het proces, zijn deze antioxidanten uitgeput en sterft de cel tegen oxidatieve stress.
"Hoewel veel normale cellen ook GLUT1 uiten, KRAS-mutant en BRAF-mutant kankercellen hebben meestal een veel hoger niveau, omdat ze vereisen een hoge mate van glucose opname om te overleven en te groeien," zei Dr Cantley. 'Ook KRAS en BRAF mutante cellen meer reactieve zuurstofsoorten dan normale cellen en daarom moeten meer antioxidanten om te overleven. Deze combinatie van eigenschappen maakt deze kankercellen veel gevoeliger voor DHA dan normale cellen of andere typen kankercellen. "
Hoewel Dr. Cantley gewaarschuwd dat deze resultaten moeten in de setting van een menselijke klinische proef worden geëvalueerd, kan de preklinische bevindingen hebben een veelbelovende nieuwe behandelingsstrategie voor KRAS en BRAF vormen van de ziekte, misschien als onderdeel van een combinatietherapie . De onderzoekers zeggen dat hun onderzoek zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe biomarkers die kunnen helpen artsen bepalen wie de meeste baat zou hebben bij behandeling. Deze inzichten kunnen ook gevolgen hebben voor andere moeilijk te behandelen vormen van kanker dat hoge niveaus van GLUT1 transporter, zoals niercelcarcinoom, blaaskanker en pancreaskanker uiten.
Vitamine C heeft meerdere effecten op cellulaire functies in aanvulling op de anti- of pro-oxidant functies, dus is het belangrijk om de effecten van hoge doses vitamine C op normale en immuuncellen bestuderen, zei leiden Dr. Jihye Yun, een postdoc in Dr. Cantley het lab.
"Verder onderzoek is zeker nodig om ons begrip van deze processen uit te breiden. Maar nu we weten dat de mechanismen, kunnen we de kennis wijselijk gebruiken om de gewenste effecten te krijgen," zei ze.
"Dit is niet een therapie die u zou willen blindelings dwalen in zonder kennis van wat er gaande is in de tumor," Dr. Cantley toegevoegd.
Doseren aanbevelingen moeten ook worden bepaald. Therapeutisch voordeel zou waarschijnlijk vereisen intraveneuze injecties, orale doses niet efficiënt geabsorbeerd in de darm van de hoge serumconcentratie van vitamine C nodig teweegbrengt deze kankercellen bereiken. Recente fase I klinische studies op mensen de toxiciteit testen hebben dat intraveneuze infusie van vitamine C aangetoond bij doses die omgezet in een vergelijkbaar niveau van serum als Cantley muizen proeven goede veiligheidsprofiel had.
"Onze hoop is dat onze studie van de wetenschappelijke gemeenschap zal inspireren om een frisse kijk op deze veilige en goedkope natuurlijke molecuul te nemen en te stimuleren, zowel fundamenteel en klinisch onderzoek met betrekking tot vitamine C als een kanker therapie," zei Dr Yun.
Reacties: