De werking van resveratrol*
Amerikaanse onderzoekers hebben andere reacties gevonden die de grote voordelen van de bioactieve stof
resveratrol bevestigen, resveratrol activeert een zeer oude evolutionaire stress respons. Resveratrol activeert eiwitten, zoals uit eerdere studies gebleken is, de zogenaamde ‘sirtuins’ (afgekort SIRT), die specifiek betrokken zijn bij de energiestofwisseling. Nu blijkt dat
resveratrol ook, en zelfs al in heel kleine hoeveelheden, het TyrRS stress respons pad activeert. De onderzoekers stelden vast dat resveratrol volgend op zijn weg naar TyrRS in de celkern
zich vastzet aan het proteïne PARP-1 en deze activeert. Dit proteïne is een belangrijke stress respons en DNA herstellende factor met een veronderstelde, belangrijke invloed op onze levensduur. Bij muizen, geïnjecteerd met
resveratrol, werden de bevindingen door de onderzoekers bevestigd. Bovendien leidde de activatie van PARP-1 door TyrRS tot de activatie van een massa beschermende genen, waaronder het tumor onderdrukkende gen p53, en de lange levens genen FOXO3A en SIRT6.
De studie.
(Februari 2015)
New, fundamental mechanism for how resveratrol provides health benefits uncovered
Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) have found that resveratrol, the red-wine ingredient once touted as an elixir of youth, powerfully activates an evolutionarily ancient stress response in human cells. The finding should dispel much of the mystery and controversy about how resveratrol really works.
"This stress response represents a layer of biology that has been largely overlooked, and resveratrol turns out to activate it at much lower concentrations than those used in prior studies," said senior investigator Paul Schimmel, professor and member of the Skaggs Institute for Chemical Biology at TSRI.
"With these findings we have a new, fundamental mechanism for the known beneficial effects of resveratrol," said lead author Mathew Sajish, a senior research associate in the Schimmel laboratory.
The discovery is reported in the advance online edition of Nature.
Resveratrol is a compound produced in grapes, cacao beans, Japanese knotweed and some other plants in response to stresses including infection, drought and ultraviolet radiation. It has attracted widespread scientific and popular interest over the past decade, as researchers have reported that it extended lifespan and prevented diabetes in obese mice and vastly increased the stamina of ordinary mice running on wheels.
More recently, though, scientists in this field have disagreed about the signaling pathways resveratrol activates to promote health, calling into question some of resveratrol's supposed health benefits -- particularly given the unrealistically high doses used in some experiments.
Outsiders to the Controversy
Schimmel and Sajish came to this controversy as outsiders. Schimmel's laboratory is known for its work not on resveratrol but on an ancient family of enzymes, the tRNA synthetases. The primary and essential function of these enzymes is to help translate genetic material into the amino-acid building blocks that make proteins. But as Schimmel and others have shown since the late 1990s, tRNA synthetases have acquired an extensive set of added functions in mammals.
Earlier Xiang-Lei Yang, a TSRI professor in the Departments of Chemical Physiology and Cell and Molecular Biology and former member of Schimmel's laboratory, began to find hints that a tRNA synthetase called TyrRS, which links the amino acid tyrosine to the genetic material that codes for it, can move to the cell nucleus under stressful conditions -- apparently taking on a protective, stress-response role. Sajish noted that resveratrol appeared to have broadly similar stress-response properties and also resembled TyrRS's normal binding partner tyrosine. "I began to see TyrRS as a potential target of resveratrol," he said.
For the new study, Sajish and Schimmel put TyrRS and resveratrol together and showed with tests including X-ray crystallography that resveratrol does indeed mimic tyrosine, well enough to fit tightly into TyrRS's tyrosine binding pocket. That binding to resveratrol, the team found, takes TyrRS away from its protein translation role and steers it to a function in the cell nucleus.
Tracking the resveratrol-bound TyrRS in the nucleus, the researchers determined that it grabs and activates the protein, PARP-1, a major stress response and DNA-repair factor thought to have a significance influence on lifespan. The scientists confirmed the interaction in mice injected with resveratrol. TyrRS's activation of PARP-1 led, in turn, to the activation of a host of protective genes including the tumor-suppressor gene p53 and the longevity genes FOXO3A and SIRT6.
Compatible with Red Wine
The first studies of resveratrol in the early 2000s had suggested that it exerts some of its positive effects on health by activating SIRT1, also thought to be a longevity gene. But SIRT1's role in mediating resveratrol's reported health-boosting effects has been questioned lately in terms of its particular role.
The team's experiments showed, however, that the TyrRS-PARP-1 pathway can be measurably activated by much lower doses of resveratrol -- as much as 1,000 times lower -- than were used in some of the more celebrated prior studies, including those focused on SIRT1. "Based on these results, it is conceivable that moderate consumption of a couple glasses of red wine (rich in resveratrol) would give a person enough resveratrol to evoke a protective effect via this pathway," Sajish said. He also suspects that effects of resveratrol that only appear at unrealistically high doses may have confounded some prior findings.
Why would resveratrol, a protein produced in plants, be so potent and specific in activating a major stress response pathway in human cells? Probably because it does much the same in plant cells, and probably again via TyrRS -- a protein so fundamental to life, due to its linkage to an amino acid, that it hasn't changed much in the hundreds of millions of years since plants and animals went their separate evolutionary ways. "We believe that TyrRS has evolved to act as a top-level switch or activator of a fundamental cell-protecting mechanism that works in virtually all forms of life," said Sajish.
Whatever activity resveratrol naturally has in mammals may be an example of hormesis: the mild, health-promoting activation of a natural stress response. "If resveratrol brought significant benefits to mammals, they might have evolved a symbiotic relationship with resveratrol-producing plants," Sajish said.
"We think this is just the tip of the iceberg," said Schimmel. "We think there are a lot more amino-acid mimics out there that can have beneficial effects like this in people. And we're working on that now."
Schimmel and his laboratory also are searching for molecules that can activate the TyrRS stress response pathway even more potently than resveratrol does.
Journal Reference:
1. Mathew Sajish, Paul Schimmel. A human tRNA synthetase is a potent PARP1-activating effector target for resveratrol. Nature; DOI: 10.1038/nature14028
De door de computer vertaalde Engelse tekst (let op: gelet op de vaak technische inhoud van een artikel kunnen bij het vertalen wellicht vreemde en soms niet helemaal juiste woorden en/of zinnen gevormd worden)
Nieuw, fundamenteel mechanisme voor hoe resveratrol biedt blootgelegd voordelen voor de gezondheid
Wetenschappers van het Scripps Research Institute (TSRI) hebben dat resveratrol, de rode wijn ingrediënt ooit aangeprezen als een elixer van de jeugd gevonden, krachtig activeert een evolutionair oude stress respons in menselijke cellen. De vondst zou een groot deel van het mysterie en de controverse over hoe resveratrol echt werkt verdrijven.
"Deze stress respons is een laag van de biologie dat is grotendeels over het hoofd gezien, en resveratrol blijkt dat bij veel lagere concentraties dan die in eerdere studies te activeren," zei senior onderzoeker Paul Schimmel, hoogleraar en lid van de Skaggs Institute for Chemical Biology bij TSRI.
"Met deze bevindingen hebben we een nieuw, fundamenteel mechanisme voor de bekende gunstige effecten van resveratrol," aldus hoofdauteur Mathew Sajish, senior research associate in de Schimmel laboratorium.
De ontdekking wordt gemeld in het voorschot online editie van Nature.
Resveratrol is een verbinding die in druiven, cacaobonen, Japanse duizendknoop en andere planten in reactie op stress zoals infecties, droogte en ultraviolette straling. Het heeft aangetrokken wijdverbreide wetenschappelijke en populaire belang in het afgelopen decennium, zoals onderzoekers hebben gemeld dat het verlengde levensduur en voorkomen van diabetes in obese muizen en sterk verhoogde het uithoudingsvermogen van gewone muizen op wielen.
Meer recent, hoewel, de wetenschappers op dit gebied zijn het niet eens over de signaalwegen resveratrol activeert de gezondheid te bevorderen, ter discussie te stellen enkele van vermeende voordelen voor de gezondheid resveratrol's - met name gezien de onrealistisch hoge doses gebruikt in sommige experimenten.
Buitenstaanders aan de controverse
Schimmel en Sajish kwam tot deze controverse als buitenstaanders. Schimmel's laboratorium staat bekend om zijn werk niet op resveratrol, maar op een oude familie van enzymen, de tRNA synthetasen. De primaire en essentiële functie van deze enzymen is om te helpen met het vertalen genetisch materiaal in de aminozuur-bouwstenen die eiwitten maken. Maar als Schimmel en anderen hebben aangetoond sinds de late jaren 1990, hebben tRNA synthetases een uitgebreide set van toegevoegde functies bij zoogdieren verworven.
Eerder Xiang-Lei Yang, een TSRI professor in de departementen van de chemische Fysiologie en Cell en Moleculaire Biologie en voormalig lid van Schimmel's laboratorium, begon om hints vinden dat een tRNA synthetase genaamd TyrRS, waarin het aminozuur tyrosine verbindt met het genetisch materiaal dat codeert want het kan verplaatsen naar de celkern onder stressvolle omstandigheden - die kennelijk een beschermende, stress-respons rol. Sajish opgemerkt dat resveratrol bleek in grote lijnen vergelijkbaar stress respons eigenschappen te hebben en ook leek TyrRS normale bindende partner tyrosine. "Ik begon te TyrRS zien als een potentieel doelwit van resveratrol," zei hij.
Voor de nieuwe studie, Sajish en Schimmel zet TyrRS en resveratrol samen en toonde met testen, waaronder X-ray kristallografie dat resveratrol wel degelijk na te bootsen tyrosine, goed genoeg om goed passend in TyrRS's tyrosine bindingszak. Dat binding aan resveratrol, vond het team, neemt TyrRS weg van haar eiwit vertaling rol en stuurt het naar een functie in de celkern.
Het volgen van de resveratrol-gebonden TyrRS in de kern, de onderzoekers vastgesteld dat het grijpt en het eiwit activeert, PARP-1, een belangrijke stressrespons en DNA-repair factor geacht een significantie invloed op levensduur hebben. De wetenschappers bevestigde de interactie bij muizen geïnjecteerd met resveratrol. Activering van PARP-1 TyrRS leidde op zijn beurt de activering van een groot aantal beschermende genen waaronder tumor-suppressor gen p53 en de levensduur genen FOXO3A en SIRT6.
Compatibel met rode wijn
De eerste studies van resveratrol in de vroege jaren 2000 had gesuggereerd dat het oefent een aantal van de positieve effecten op de gezondheid door het activeren van SIRT1, ook gedacht aan een lange levensduur gen zijn. Maar de rol SIRT1 in het bemiddelen gerapporteerde gezondheid stimuleren van effecten van resveratrol is de laatste tijd in twijfel getrokken in termen van haar bijzondere rol.
Het team experimenten bleek echter dat de TyrRS-PARP-1 route meetbaar kan worden geactiveerd door veel lagere doses resveratrol - wel 1000 keer lager - dan werden gebruikt in enkele van de meest beroemde eerdere studies, ook gericht op SIRT1. "Op basis van deze resultaten, is het denkbaar dat een matige consumptie van een paar glazen rode wijn (rijk aan resveratrol) een persoon genoeg resveratrol een beschermend effect via deze weg op te roepen zou geven," zei Sajish. Hij vermoedt ook dat de effecten van resveratrol die alleen verschijnen op onrealistisch hoge doses kunnen hebben verward enkele voorafgaande bevindingen.
Waarom zou resveratrol, een eiwit geproduceerd in fabrieken, zo krachtige en specifieke in het activeren van een grote reactie op stress pathway in menselijke cellen? Waarschijnlijk omdat het doet veel hetzelfde in plantencellen, en waarschijnlijk weer via TyrRS - een eiwit zo fundamenteel voor het leven, vanwege de koppeling met een aminozuur, dat het niet veel is veranderd in de honderden miljoenen jaren geleden dat planten en dieren gingen hun eigen evolutionaire manieren. "Wij geloven dat TyrRS geëvolueerd is om op te treden als een top-level switch of activator van een fundamentele celbeschermende mechanisme dat werkt in vrijwel alle vormen van leven", zei Sajish.
Welke activiteit resveratrol heeft van nature bij zoogdieren een voorbeeld van hormese kunnen zijn: de milde, gezondheidsbevorderende activering van een natuurlijke reactie op stress. "Als resveratrol bracht aanzienlijke voordelen voor zoogdieren, kunnen ze een symbiotische relatie met resveratrol-producerende planten zijn geëvolueerd," zei Sajish.
"We denken dat dit slechts het topje van de ijsberg", aldus Schimmel. "We denken dat er veel meer aminozuur bootst die er die gunstige effecten als dit bij mensen kan hebben. En we werken aan dat nu."
Schimmel en zijn laboratorium ook op zoek zijn naar moleculen die de TyrRS reactie op stress pathway nog meer potent dan resveratrol doet kan activeren.
Dagboek Referentie:
1. Mathew Sajish, Paul Schimmel. Een menselijk tRNA synthetase is een krachtige-PARP1 activeren van effector doelwit voor resveratrol. Nature; DOI: 10.1038 / nature14028
Reacties: