Antidepressiva
bieden geen soelaas bij depressies
De selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) liggen al enige tijd
onder vuur: bij depressies is er niets mis met de serotoninespiegel en ze werken
nauwelijks beter dan een placebo. ‘Antidepressiva hebben geen specifiek
antidepressief effect bij wie dan ook’, aldus de Britse psychiater Joanne
Moncrieff.
Ze behoren niet alleen hier, maar wereldwijd tot de meest voorgeschreven
medicijnen, maar hun werkzaamheid is zeer twijfelachtig. Selectieve serotonineheropnameremmers
(SSRI’s) zijn een hit, maar ze kunnen hun faam eigenlijk niet waarmaken. Twee
weken geleden verscheen in het open acces tijdschrift PloS Medicine een zeer
kritisch artikel waarin de producenten van onder andere sertraline, paroxetine
en fluoxetine de wacht wordt aangezegd: niet alleen overdrijven ze in
advertenties (voor het Amerikaanse publiek) de effectiviteit van deze middelen,
ze liegen ook over de neurochemie van depressies, aldus de auteurs.
Serotoninespiegels en depressie hebben namelijk niets met elkaar te maken.
Eén van hun medestanders is de van oorsprong Ierse psychiater prof. David Healy
(universiteit van Cardiff), die al jarenlang ageert tegen de claims van de
industrie en het feit dat ze de gevaren van deze middelen (suïciderisico)
hebben getracht te verdoezelen. In de rumoerige lobby van het Amsterdamse
Hilton-hotel zegt hij met krachtige stem: ‘Ik breng geen nieuws als ik beweer
dat die serotoninehypothese niet deugt.’ Er bevindt zich, zegt Healy, meer
serotonine in de ingewanden en de bloedstroom, dan in de hersenen. ‘Het beetje
dat in het brein wordt aangetroffen varieert nogal tussen mensen en bepaalt
waarschijnlijk mede of ze een meer extraverte of introverte persoonlijkheid
hebben.’
Het cerebrale serotonerge systeem omvat een paar duizend neuronen, gelokaliseerd
in de pons met afferente vezels naar tal van delen van de hersenen. Het is een
evolutionair oud systeem, dat tal van functies zoals slapen, eten, seks en
agressie moduleert. ‘De gedachte dat serotonine ook betrokken zou zijn bij de
etiologie van depressie is meer dan veertig jaar geleden gelanceerd’, gaat
Healy verder, ‘maar nog geen decennium later begonnen sommige wetenschappers
daar alweer aan te twijfelen. Toen echter een jaar of vijftien geleden de eerste
SSRI’s verschenen, bleek het feit dat ze serotoninetekorten tegengaan vooral
een heel goed marketingidee: het is iets wat dokters makkelijk kunnen uitleggen
aan hun patiënten. Formeel is het natuurlijk ook waar: de middelen grijpen
werkelijk in op het serotoninesysteem, maar er is geen enkel bewijs dat er bij
depressies iets mis is met de serotoninespiegel. Als serotoninetekorten echt zo
belangrijk waren bij ontstaan en verloop van depressies dan hadden de
farmaceuten toch allang verbeterde versies van die SSRI’s op de markt
gebracht. Niettemin blijven ze maar zeuren over serotoninetekorten of chemical
imbalances in het brein en draaien het publiek zo een rad voor ogen.’
Vernietigend
Werking en werkzaamheid hoeven niet gekoppeld te zijn. Healy: ‘In andere
deelgebieden van de geneeskunde heb je ook dat de effectiviteit en het
werkingsmechanisme van een geneesmiddel niets te maken hebben met de
onderliggende pathologie. Een goed pijnstillend middel hoeft niet te wijzen op
een defect in de pijnperceptie.’ Maar de recente (en minder recente)
literatuur is ook in dat opzicht, weet hij, vernietigend. Vooral meta-analyses
van de Britse psychiater Joanna Moncrieff en collega’s (onder andere dit jaar
gepubliceerd door de Cochrane Collaboration en British Medical Journal) laten
geen spaan heel van deze middelen. Ze werken wel, maar nauwelijks beter dan
placebo’s. Dat geldt zelfs voor patiënten met een zware depressie. In het
(overigens schaarse) onderzoek waarin SSRI’s werden vergeleken met zogeheten
actieve placebo’s - pillen met dezelfde bijwerkingen als een antidepressivum,
maar die niet aangrijpen op het serotoninesysteem - verdwijnt zelfs bijna elk
verschil met neppreparaten als sneeuw voor de zon.
Dat er niettemin in de literatuur verschillen worden gemeld, berust volgens
Moncrieff op methodologische artefacten. Ze richt daarbij haar pijlen onder
andere op de Hamilton-schaal, het meest gangbare instrument om de ernst van een
depressie te beoordelen. Die schaal is nogal ‘gevoelig’ voor de sederende
effecten van medicatie, dus ook voor die van antidepressiva, om de simpele
reden dat ze veel gewicht toekent aan items die betrekking hebben op de mate
waarin de patiënt last heeft van een verstoorde slaap of van angst- en
onrustgevoelens. Die sederende effecten kunnen juist met goeie scores op die
items, aldus Moncrieff, gemakkelijk leiden tot een verschil van een paar punten
tussen de medicatiegroep en de placebogroep, zonder dat er sprake hoeft te zijn
van een ‘specifiek antidepressief effect’ van het onderzochte middel.
Placebowerking
In een nog te verschijnen publicatie rekent David Healy alles nog eens door.
Ongeveer 50 procent van de patiënten met een depressie reageert positief op een
SSRI, hun toestand verbetert (enigszins), uitgedrukt in hun score op de
Hamilton-schaal. Hetzelfde geldt voor ongeveer 45 procent van de patiënten die
een placebo krijgen. Placebowerking is een begrip waar veel onder valt, weet
Healy. ‘Bijvoorbeeld natuurlijk beloop: een gemiddelde depressieve episode
duurt twaalf tot zestien weken. Veel patiënten zien mij pas na een week of zes,
dus je kunt uittekenen wat er gebeurt: zes weken later begint een aanzienlijk
aantal alweer op te knappen. Tegelijkertijd duurt het ongeveer zes weken voordat
SSRI’s aanslaan: ziedaar ‘het effect’. Op basis van data afkomstig van
gerandomiseerde, gecontroleerde trials met antidepressiva valt af te leiden dat
de verbetering die patiënten ervaren voor 80 tot 90 procent valt toe te
schrijven aan een combinatie van dit natuurlijke beloop en andere elementen
zoals het effect van hulpzoeken als zodanig, het advies dat ze krijgen van de
clinicus, de kwaliteit van de therapeutische relatie en dergelijke. Al die zaken
kunnen in RCT’s moeilijk afzonderlijk worden gewogen, zoals dat met het effect
van het medicijn wel kan, ofschoon sommige onderzoekers wel pogingen hebben
gedaan. Uit een van die studies blijkt dat maar liefst 33 procent van de
placeborespons voor rekening komt van het natuurlijk beloop.’
Levens redden
Zulke getallen vindt Healy zeer problematisch. Want wat te doen? Wat is
verstandig beleid in de psychiatrie, die net als andere specialismen
wetenschappelijk onderbouwde werkzame en efficiënte therapeutica wil aanbieden?
Healy: ‘Bekijk het eens zo: als in mijn vakgebied een RCT uitwijst dat
penicilline bij de behandeling van syfilis ruim 90 procent van de therapeutische
respons bepaalt, dan is er geen twijfel mogelijk: alle syfilispatiënten moeten
dat medicijn krijgen. Maar wat gebeurt er als, zoals bij de behandeling van
depressie, de gecombineerde niet-medicijnafhankelijke effecten veel hoger zijn
dan het effect van het actieve medicijn. Kun je je geld dan niet beter anders
besteden? In ieder geval moeten we ophouden met te zeggen dat SSRI’s levens
kunnen redden (zoals in de VS wel wordt beweerd, HM). Niet de middelen redden
patiënten, maar de hulpverleners doen dat, in hun dagelijkse klinische
praktijk. Zij zouden het verstrekken van antidepressiva kunnen beperken tot die
patiënten bij wie je het natuurlijk beloop beter niet kunt afwachten of die
geen baat hebben bij uitsluitend gesprekken. Die met andere woorden een zo
ernstige depressie doormaken dat de risico’s en bijwerkingen van deze middelen
opwegen tegen de voordelen die ze ervan zullen ondervinden.’ Je moet die patiënten
dan wel nauwlettend in de gaten houden, vindt Healy.
Chilled out
Zelfs een geducht criticus als David Healy gelooft dus dat SSRI’s best een
beetje werken. ‘Ja, ze maken een patiënt wat minder reactief, wat meer
‘chilled out’. Hij reageert langzamer en afstandelijker op prikkels en
gebeurtenissen die hem anders emotioneel zouden overspoelen en uit balans
brengen.’ Dat SSRI’s heel goed voortijdige ejaculatie tegengaan, is volgens
hem ook een aanwijzing voor die verminderde reactiviteit.
Psychiater in opleiding Sascha Russo (UMC Groningen) schrijft regelmatig SSRI’s
voor. ‘Omdat ze een effect hebben, inderdaad. Het feit dat placebo’s en
zeker actieve placebo’s een evengoed effect hebben, neemt niet weg dat het
effect er wel degelijk is. En zoals bekend, placebo’s mogen we niet
voorschrijven.’ Volgens Russo zijn SSRI’s en de oudere tricyclische
antidepressiva (TCA) overigens even werkzaam, maar hij verkiest de eerste, omdat
ze veiliger zijn. ‘De giftigheid van TCA’s is groter, dus bij een
overdosering loopt een patiënt eerder gevaar.’ Healy ziet als practicus meer
voordelen in de TCA’s: ‘Ze vormen een vrij heterogene groep: sommige werken
tamelijk krachtig op het serotoninesysteem, andere totaal niet. Ze bieden dus
meer keuzemogelijkheden. Zeker bij patiënten met een ernstige depressie, dat
wil zeggen met een hoog risico op suïcide en bij wie een ziekenhuisopname geïndiceerd
is, kies ik eerder voor een TCA.’
De Britse psychiater Joanne Moncrieff ventileert desgevraagd een veel radicaler
standpunt. ‘Dokters zouden hun patiënten moeten vertellen dat antidepressiva
geen klinisch relevant effect hebben, en dat ze wellicht zelfs geen enkel effect
hebben. Ze moeten hun patiënten ervan proberen te overtuigen dat ze beter
kunnen vertrouwen op niet-farmacologische maatregelen.’ Maar ook zij gaat
overstag als haar patiënten blijven aandringen: ‘Het is op een gegeven
ogenblik contraproductief om te blijven weigeren.’
Subgroep
De vraag is natuurlijk of er tussen al dat onderzoek niet een min of meer
welomschreven (kleine) subgroep van patiënten schuilgaat die wel degelijk veel
baat heeft bij SSRI’s. Moncrieff zegt dat ze daar de laatste tijd veel over
heeft nagedacht. Toch blijft ze bij haar slotsom: ‘Mijn klinische impressie is
dat antidepressiva geen specifiek antidepressief effect hebben bij wie dan
ook.’ Maar die waarneming heeft haar wel gebracht tot een andere kijk op
medicatie in de psychiatrie. Nu gaat de psychiater vooral uit van het
ziektebeeld en zoekt daar medicatie bij, uitgaande van de veronderstelling dat
psychofarmaca iets doen aan het onderliggende ziekteproces. Waarschijnlijk is
dat echter zelden het geval. Vandaar haar voorstel om te komen tot een drug
centered model, dat de karakteristieke fysiologische, gedragsmatige en
subjectieve effecten van psychofarmaca gebruikt om hun werking te definiëren.
De therapeutische waarde van een medicijn zou dan voortaan afhankelijk zijn van
de mate waarin het bepaalde klachten verlicht, ongeacht bij welk ziektebeeld die
zich voordoen. SSRI’s zouden in dat opzicht een van de talrijke sederende
middelen kunnen zijn.
‘Dat is een verstandig voorstel’, reageert neuropsycholoog Willem van den
Burg, die de laatste jaren kritisch heeft geschreven over SSRI’s. Volgens hem
wordt in onderzoek nauwelijks op die manier naar SSRI’s gekeken. Of dergelijk
onderzoek veel zal opleveren, weet hij niet: ‘Het indicatiegebied van de SSRI’s
is intussen door de industrie al enorm verbreed - naar angststoornissen, sociale
fobie en dergelijke - en tegelijkertijd is het gemiddelde verschil met een
placebo steeds bijzonder klein gebleven!’
Geagiteerde depressie
Ook hoogleraar biologische psychiatrie Jakob Korf (UMC Groningen) vermoedt dat
een wat preciezere indicatiestelling voor het gebruik van SSRI’s een beter
effect van de middelen zou kunnen laten zien. ‘Het zou best kunnen dat de
DSM-classificatie debet is aan het feit dat je zo weinig effect ziet van
antidepressiva.’
Er zijn aanwijzingen dat SSRI’s het misschien vooral goed doen bij patiënten
met geagiteerde depressies, bij depressieve patiënten dus die met enige
regelmaat worden geplaagd door woede-uitbarstingen. Wellicht speelt hier een
verlaagde serotoninespiegel in de hersenen een oorzakelijke rol. Serotonine is
namelijk evolutionair verbonden met de regulatie van agressief gedrag. ‘Bij
verschillende lichamelijke ziekten’, zegt Korf, ‘is het
serotoninemetabolisme verstoord, vooral als het immuunsysteem erg actief wordt.
Mensen worden dan niet depressief - wat maar weer eens aantoont dat de
serotoninehypothese onjuist is - maar vertonen ontremming van agressieve
impulsen.’
Korf zal samen met Sascha Russo en Jim Boon in januari in Huisarts en Wetenschap
publiceren over de mogelijkheid serotonerge medicatie te gebruiken bij de
behandeling van gedragsproblemen die samenhangen met zulke somatische
aandoeningen. Zij hebben bijvoorbeeld gekeken naar patiënten met een maligne
ontaarding van de serotonineproducerende darmcellen. Sascha Russo: ‘Deze
tumoren produceren zoveel serotonine dat de precursor van serotonine, tryptofaan,
wordt uitgeput, met als gevolg dat er te weinig serotonine in de hersenen wordt
aangemaakt. Patiënten met deze ziekte zijn vaak geneigd tot verbale agressie en
zijn meer dan normaal irritabel. Iets dergelijks vonden we ook bij
hepatitis-C-patiënten die werden behandeld met interferon. Ook dat leidt tot
immuunactivatie die tryptofaanafbraak en dus verlaagde serotonineniveaus
bevordert. Het is goed mogelijk dat SSRI’s hier het aangewezen medicijn
zijn.’
Maar met de behandeling van depressie heeft dat hoegenaamd niets meer te maken.
De
afgelopen vijf jaar is het gebruik van antidepressiva met 33 procent toegenomen.
Het gebruik steeg van 5,1 miljoen verstrekkingen in 2003 naar 5,5 miljoen
verstrekkingen in 2004. 760.000 Nederlanders kregen in het laatste halfjaar van
2004 een antidepressivum. Vorig jaar kostte dat bij elkaar 167 miljoen euro,
niet zoveel meer dan de jaren daarvoor, en dat komt vooral doordat sinds medio
2001 generieke varianten van het populaire paroxetine (Seroxat) beschikbaar
zijn.
Net als in voorgaande jaren staat deze SSRI op de eerste plaats: het is met
1.619.000 voorschriften in 2004 even vaak verstrekt als in 2003. Op de tweede
plaats staat het TCA amitriptyline (645.000 voorschriften), gevolgd door de SSRI
citalopram (622.000).
De SSRI’s zijn in Nederland de meest gebruikte antidepressiva: 56 procent van
het totaal aantal verstrekkingen.
